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全球首例人體內(nèi)基因編輯療法數(shù)據(jù)公布 早期治療數(shù)據(jù)喜憂參半

  • 2018年9月11日 FanTianQing來源:新浪網(wǎng) 319 13
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全球首例人體內(nèi)基因編輯療法數(shù)據(jù)公布。

全球首例人體內(nèi)基因編輯療法數(shù)據(jù)公布。

2017年11月13日,44歲的美國男子、亨特氏綜合征患者布萊恩?馬德(Brian Madeux)在美國加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受了一次前所未有的療法:體內(nèi)基因編輯。日前,該全球首例人類體內(nèi)基因編輯治療公布了首批數(shù)據(jù)。

9月5日,基因編輯老牌公司Sangamo Therapeutics(美國圣加蒙公司,NASDAQ: SGMO)在其官網(wǎng)公布了研究結(jié)果,公司代號“SB-913”在研療法首例人體臨床試驗?zāi)壳八鸭臄?shù)據(jù)表明,療法降低了用于評估亨特氏綜合癥嚴(yán)重性的生化指標(biāo)水平。數(shù)據(jù)來源于參與人體臨床試驗的2組共4名患者,為期16周。

亨特氏綜合征是一種罕見遺傳病。發(fā)病者主要是男性,每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合征。亨特氏綜合征患者缺少IDS基因,該基因功能是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。

因此,若患者IDS基因缺失,即上述扮演“清潔工”角色的酶缺位,導(dǎo)致細胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來越多,損害包括肺、心臟和大腦在內(nèi)的器官,給患者帶來毀滅性打擊。

在啟動人體內(nèi)基因編輯療法之前,亨特氏綜合征是一個全球性難題。一些患者靠注入本身缺失的IDS酶來緩解癥狀,但這種外來的酶很快就會被消耗掉,患者必須每周定期補充。這種酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。

早期治療數(shù)據(jù)喜憂參半

2017年11月,圣加蒙公司啟動代號“SB-913”療法人體臨床試驗。公司研究團隊采用一種名為“鋅指核酸酶” (Zic-Finger Nuclease,簡稱ZFN)的基因編輯工具。鋅手指核酸酶被認(rèn)為是第一代基因編輯工具,其研究可追溯至上世紀(jì)80年代。相比于眼下炙手可熱的第三代工具“基因魔剪”CRISPR,鋅手指核酸酶的操作更為復(fù)雜,但由于進行定位的序列更長,進行基因編輯的精準(zhǔn)度也更高。值得一提的是,美國食品與藥品監(jiān)管局(FDA)已批準(zhǔn)鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗,而CRISPR尚且未被允許。圣加蒙公司則是鋅手指核酸酶技術(shù)的主要專利持有者。

實施治療的時候,馬德等患者將接受三小時輸液,輸入的透明液體里裝有腺相關(guān)病毒(AAV)、鋅手指核酸酶和患者缺失的正常IDS基因,按照計劃,正?;驎诟尾考毎麅?nèi)部被插入到安全的基因組區(qū)域。據(jù)此前介紹,僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正?;颍嗵厥暇C合征就能得到有效治療。

臨床試驗計劃在36個月期間內(nèi)評估三種不同劑量SB-913對患者的影響。圣加蒙公司最新的報告包括了第1組(低劑量)和第2組(中劑量)的早期安全性和有效性結(jié)果,每組均有2名患者。最近公司也完成了第3組治療(高劑量,5倍中劑量)的登記和療法實施。

公布的這份早期數(shù)據(jù)顯示,在試驗中,2名低劑量患者沒有什么應(yīng)答,但2名中劑量患者使用SB-913 16周后糖胺聚糖(重要生理指標(biāo),GAGs)水平有顯著下降。具體來說,尿GAG下降51%,硫酸皮膚素下降32%,硫酸類肝素下降61%。

不過,雖然重要生理指標(biāo)給出了積極數(shù)據(jù),但在IDS酶本身的水平上,該療法依然還充滿不確定性。

研究人員在患者外周血中均沒有檢測到該基因表達的IDS酶增加。公司稱,GAGs下降足以說明IDS基因被修復(fù),IDS沒檢測到則可能有多重原因,包括現(xiàn)在檢測方法不夠靈敏、IDS可能合成后被需要的組織快速吸收等。

圣加蒙公司總裁兼首席執(zhí)行官Sandy Macrae表示,公司正在研制一種更靈敏的檢測方法,能夠檢測到低水平的酶。此外,隨著公司測試更高劑量的治療,可能會出現(xiàn)更明確的答案。

值得一提的是,這些數(shù)據(jù)目前尚很難解釋,因為患者在試驗中繼續(xù)接受傳統(tǒng)的酶替代療法。一個安全小組將在今年晚些時候?qū)@些數(shù)據(jù)進行評估,以確定試驗參與者是否能擺脫酶替代治療,讓研究人員更清楚地了解“SB-913”效果。

圣加蒙公司的首席醫(yī)療官Edward Conner也提到,“如果這項研究的長期數(shù)據(jù)繼續(xù)保持積極,治療性基因組編輯有可能為MPS II和其他單原性疾病帶來巨大的醫(yī)學(xué)進步?!?/p>

圣加蒙公司計劃在2019年2月于佛羅里達州奧蘭多舉行的2019年世界研討會上,公布更長期的安全性和有效性結(jié)果。

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