海洋生物醫(yī)藥生物市場(chǎng)分析及海洋抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

• 2019年12月19日 WuZhiCong來源：互聯(lián)網(wǎng) 915 57
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海洋抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

一、抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

1、抗腫瘤藥物市場(chǎng)需求

我國(guó)抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展可以分為三個(gè)階段：20世紀(jì)70年代以前處于探索階段;70年代后期到20世紀(jì)末，處于起步階段，其研究?jī)?nèi)容主要涉及天然抗腫瘤活性物質(zhì)的開發(fā)，尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，運(yùn)用新技術(shù)、新方法深入探討抗腫瘤藥物的分子作用機(jī)制等，內(nèi)容大多針對(duì)難治性實(shí)體瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等;進(jìn)入21世紀(jì)，我國(guó)抗腫瘤藥進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，但主要以仿制藥為主，現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)部分企業(yè)正在逐步實(shí)現(xiàn)性仿制到原研的角色轉(zhuǎn)換。

目前我國(guó)抗腫瘤藥物行業(yè)發(fā)展主要呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：第一，植物藥成分類和靶向抗腫瘤物占據(jù)半壁江山;第二，在國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物市場(chǎng)分布上，外企和本土企業(yè)在產(chǎn)品類別上有所差別，國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物審生產(chǎn)企業(yè)主要以細(xì)胞毒素類為主，而國(guó)外企業(yè)在國(guó)內(nèi)銷售的產(chǎn)品主要為靶向抗腫瘤藥。

除了發(fā)展中國(guó)家與新興工業(yè)國(guó)家的癌癥發(fā)病率在增加之外， 以美國(guó)為首的西方發(fā)達(dá)國(guó)家的癌癥發(fā)病率同樣居高不下。同時(shí)，單克隆抗體、激酶抑制劑等新型抗癌藥物持續(xù)推向市場(chǎng)，助推抗癌藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)張。盡管有一些重磅藥品面臨專利懸崖的困境，但由于各大藥企熱衷于腫瘤藥物研發(fā)，后續(xù)產(chǎn)品及時(shí)補(bǔ)充，使得抗腫瘤藥物在疾病治療領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

抗腫瘤藥物市場(chǎng)最顯著的特點(diǎn)是品種繁多，作用機(jī)理、適用癥及臨床使用中有較強(qiáng)的針對(duì)性和差異性。臨床上常用的抗腫瘤藥物已近百種，主要分為抗代謝藥、抗腫瘤激素類、抗腫瘤抗生素、植物堿及其衍生物類、烷化劑等。腫瘤治療具有特殊性，患者需要全程接受科學(xué)正規(guī)治療以延緩腫瘤進(jìn)展或防止腫瘤復(fù)發(fā)，因此發(fā)病率升高、死亡率降低意味著患者長(zhǎng)期治療的概率增加，導(dǎo)致對(duì)治療藥物的需求增加，未來十年全球抗腫瘤藥物的市場(chǎng)空間依然很大。

2008 年至 2018年間我國(guó)抗腫瘤藥物的市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)步增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模由 289.86 億元增長(zhǎng)到1447.42 億元，復(fù)合增長(zhǎng)率為 18.83%。

2、抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模

圖表：2016-2018年我國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)發(fā)展規(guī)模

數(shù)據(jù)來源：中研普華

二、海洋抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

1、海洋抗腫瘤藥物生產(chǎn)企業(yè)

中國(guó)海洋大學(xué)蘭太藥業(yè)有限責(zé)任公司

公司有5個(gè)固體制劑品種，10個(gè)注射制劑品種和7個(gè)原料藥品種，共22個(gè)品種24個(gè)規(guī)格。另外，由中國(guó)海洋大學(xué)藥物研究所研發(fā)的治療心腦血管疾病的國(guó)家一類新藥“D—聚甘酯”和治療艾滋病的國(guó)家一類新藥“聚甘古酯”已經(jīng)國(guó)家SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)，是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類海洋創(chuàng)新藥物。同時(shí)，公司為了升級(jí)換代，開拓創(chuàng)新，以科學(xué)發(fā)展觀為指導(dǎo)，走科學(xué)發(fā)展之路，已與兩家藥物研發(fā)公司合作，擬注冊(cè)申報(bào)治療白血病的白消安注射液和具有專利技術(shù)的抗腫瘤藥物——鹽酸吉西他濱等品種。

2、海洋抗腫瘤藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀

(1)海洋抗腫瘤藥物作用機(jī)制

1、增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

海洋多糖抑制腫瘤的效果，—般認(rèn)為主要與免疫促進(jìn)作用有關(guān)，通過提高生物機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的防御能力和增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)的功能來實(shí)現(xiàn)的。

1.1激活巨噬細(xì)胞

海帶中的巖藻多糖能抑制VEGF165與細(xì)胞表面受體的結(jié)合從而抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，有明顯的抗腫瘤作用，起抗腫瘤作用與巖藻的硫酸化程度有關(guān)。研究者從紫賠貝中酶解提取的多糖具有顯著提高脾臟巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞和淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞酸性酯酶的活性。研究者從紅藻得到一種能提高小鼠巨噬細(xì)胞活性的水溶性多糖，經(jīng)酶降解的組分可提高脂肪巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性和清除氧自由基的能力。

1.2 激活T細(xì)胞和B細(xì)胞

牡頗(Oyster)中提取的多糖能夠提高總T細(xì)胞白分比和T輔助細(xì)胞百分比，并使得輔助細(xì)胞與T抑制細(xì)胞比值明顯增高，對(duì)有絲分裂原引起的T淋巴細(xì)胞增殖ConA及B淋巴細(xì)胞增殖LPS也有明顯的增強(qiáng)作用，從而對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)均有正向調(diào)節(jié)作用。

1.3 激6活NK細(xì)胞

研究者從硬殼蛤中提取出多糖化合物-蛤素，它在體外能抑制Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。嗜鹽隱桿藻胞外多糖能顯著提NK細(xì)胞殺傷活性及淋巴細(xì)胞分泌IL-2的水平等。

2、抗氧化、抗自由基損傷

鯊魚軟骨酸性多糖能有效保護(hù)DNA免受自由基引起的損傷，阻止自由基連鎖反應(yīng)的啟動(dòng)和蔓延，終止了自由基反應(yīng)過程，防止發(fā)生癌變。研究者表明海帶提取物和褐藻糖可增加某些抗氧化酶的活性，減少自由基的產(chǎn)生.

3、抗突變與恢復(fù)細(xì)胞間通訊

海洋多糖可通過改變細(xì)胞形態(tài)，使癌細(xì)胞DNA缺損和恢復(fù)細(xì)胞間通訊來產(chǎn)生抗腫瘤作用。螺旋藻多糖能顯著提高用Co-r射線照射NIH雄性小鼠的骨髓細(xì)胞PCE/NCE比率，還能增強(qiáng)輻射引起DNA損傷的切除修復(fù)活性和程序外DNA合成(UDS)。

4、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

羊棲菜多糖能阻止SGC-790人胃瘤癌細(xì)胞內(nèi)G0/G1期進(jìn)入S期，升高癌細(xì)胞調(diào)亡指數(shù)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞野生型P53水平的增加而抗癌。殼聚糖在抑制膀脹癌、急性粒細(xì)胞白血病刪細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，又使G0/G1細(xì)胞比值明顯上升，引起癌細(xì)胞調(diào)亡。GA3P是由海洋微藻產(chǎn)生的胞外多糖，它能誘導(dǎo)人白血病K562細(xì)胞凋亡，在體外實(shí)驗(yàn)中，GA3P對(duì)人類腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用。

5、改變腫瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性

通常腫瘤的發(fā)生，會(huì)伴隨著細(xì)胞膜流動(dòng)性的變化。海嘧啶是一種中西藥復(fù)方抗癌制劑，其中含有海洋多糖。研究者表明海嘧啶能降低小鼠紅細(xì)胞膜的微粘度，使膜的流動(dòng)性升高，調(diào)整機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能，使跨膜信號(hào)傳遞通路恢復(fù)正常，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。昆布多糖能穩(wěn)定細(xì)胞膜，維護(hù)細(xì)胞膜的完整性從而阻止腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

6、直接作用于腫瘤細(xì)肋

殼聚糖可使人結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞核碎裂、固縮、染色質(zhì)聚集。其原因可能是腫瘤細(xì)胞表面比正常細(xì)胞表面帶有更多的負(fù)電荷，而其與帶正電荷的殼聚糖結(jié)合歷直接抑制了癌細(xì)胞的增值。研究者從海洋Pseudom onas SP.WAK-1菌株的培養(yǎng)液中分離和純化的硫化多糖B-1，對(duì)人類腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，對(duì)中樞神經(jīng)腫瘤和肺部腫瘤細(xì)胞系尤其敏感。

7、破壞DNA、RNA合成

研究者研究發(fā)現(xiàn)巖藻-半乳多糖硫酸酪對(duì)人肺癌NKM和肝癌SMMC細(xì)胞體外增殖具有顯著的抑制作用，并且對(duì)卡鉑抑制NKM、SMMC癌細(xì)胞的增殖有增效作用;放射性同位素標(biāo)記檢測(cè)顯示FGS劑量依賴性抑制該兩株癌細(xì)胞生物大分子前體物TdR、UR和Leu的摻入，表明DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成受到FGS的抑制。

(2)海洋抗腫瘤藥物來源現(xiàn)狀

海洋中蘊(yùn)藏著大量的資源，海洋生物生活在一個(gè)具有一定水壓，較高鹽度，較小溫差，有限溶氧，有限光照的海水化緩沖體系中。由于特殊的生活環(huán)境，導(dǎo)致海洋生物體內(nèi)多糖的合成過程與陸地生物不同，并產(chǎn)生許多結(jié)構(gòu)新顆作用特殊的話性多額，使其具有顯著的藥理穩(wěn)定性和保效性，如調(diào)節(jié)免疫.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等，且毒副作用弱，已成為新藥開發(fā)的主耍方向之一。

(3)海洋抗腫瘤藥物研發(fā)現(xiàn)狀

海藻表面生活菌Flawbacterium ugliginorinactan MP-55產(chǎn)生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖組成的中性雜多糖marinactan能抑制小昆蟲肉瘤-180細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究者等發(fā)現(xiàn)螺旋藻多糖對(duì)腫瘤細(xì)胞存在周期特異性，能使癌細(xì)胞DNA損傷，抑制了Hela細(xì)胞的增殖。鯊魚軟骨多糖對(duì)C57BL/6J小鼠的B16黑色素瘤經(jīng)血邁進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用。研究者發(fā)現(xiàn)低分于殼聚糖可顯著降低偶氮甲烷類致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌病交(異常隱窩灶)的形成，能抑制肝癌、宮顱窟、白血病、S180與艾氏脂水癌及結(jié)腸癌Lovo等多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。

①現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性;

②美國(guó)每年有1500個(gè)海洋產(chǎn)物被分離出來，1%具有抗癌活性;

③目前至少已有10個(gè)以上海洋抗癌藥物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。

擴(kuò)大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)。

發(fā)展趨勢(shì)

海兔毒素類海兔毒素(dolastatins)是從印度洋的耳狀截尾海兔中先后分離到18種微量的抗腫瘤活性成分,均為多肽類,命名為dolastatin1～18。海兔毒素類化合物能抑制微管聚合，并促進(jìn)其解聚，干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，并對(duì)多種癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用，是一類新型的海洋生物來源的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。海兔毒素10(dolastatin10,1)是1987年從海洋生物Dolabellaauriculara中提取分離得到的。

海兔毒素10確切的作用機(jī)制及溫和的毒性反應(yīng)很有可能使其成為聯(lián)合用藥的首選。目前dolastatin15和dolastatin10已完成全合成，dolastatin15的合成衍生物L(fēng)U-103793正在美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。藥理作用構(gòu)成氨基酸:2苔蘚蟲毒類苔蘚蟲素1是從總和草苔蟲Bugulanetitina中分離得到的第一個(gè)具有抗癌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。

研究表明，

①苔蘚蟲素1能競(jìng)爭(zhēng)性抑制佛波醇酯(一種腫瘤助長(zhǎng)劑)與PKC的結(jié)合;

②苔蘚蟲素1能使Bax/Bcl-2的比例明顯增加而促進(jìn)細(xì)胞凋亡;

③另外，它還具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血小板聚集、促進(jìn)血細(xì)胞生成等功能。

草苔蟲內(nèi)酯Bryostatin1-19藥理作用ProteinkinaseC3膜海鞘素類膜海鞘素類是從Trididemnumsolidum中分離出來的一種環(huán)狀縮肽。

①膜海鞘素B(DB,10)能夠抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，

②而且能誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，并極有可能成為治療白血病的化療藥物。脫氫膜海鞘素B是DB的二級(jí)代謝產(chǎn)物，它能抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成;

③阻滯細(xì)胞G1/G2期的循環(huán)，

④特別是它能抑制鳥氨酸脫羧酶(腫瘤形成和生長(zhǎng)過程中的一種關(guān)鍵酶)，

⑤抑制白血病細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，

⑥阻斷其受體(flt21)的自分泌環(huán)，目前本品用于治療實(shí)體瘤和NHL的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

藥理作用

4ecteinascidin-743(ET-743)ecteinascidin類是從被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氫異喹啉生物堿。

①ET743能減慢細(xì)胞從G1/G2期的轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞周期停滯在G2期，

②抑制DNA的復(fù)制，最終導(dǎo)致非p53蛋白依賴性細(xì)胞凋亡，

③它還能抑制多藥耐藥(MDR1)基因的激活并能與微管結(jié)合。

目前ET-743作為二線藥物與傳統(tǒng)治療方法結(jié)合的III期臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中，很有可能成為正式臨床應(yīng)用的第一個(gè)海洋抗癌藥。IsoquinolineBenzo[c]pyridineecteinascidin-743(ET-743)5kahalalideFkahalalideF是從軟體動(dòng)物Elysiarufescens提取分離的一類含有環(huán)狀縮氨酸的肽類物質(zhì)。kahalalideF是通過非凋亡性細(xì)胞死亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的，并不阻滯細(xì)胞循環(huán)和降解DNA。目前，本品用于治療實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未見有血液學(xué)毒性的報(bào)道。細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條，一條是通過胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase、一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。kahalalideF。

(4)海洋抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)展

1.1通過改變BCL-2/BAX比率誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

BCL-2家族成員包含促凋亡因子和抗凋亡因子兩類,腫瘤細(xì)胞的凋亡取決于BCL-2家族成員間的平衡,BCL-2和BAX是抗癌藥物的重要靶點(diǎn)。在線粒體途徑的凋亡過程中,BCL-2家族中至少有18個(gè)促/抗凋亡蛋白參與。此外,這些蛋白因子可能產(chǎn)生直接或間接的拮抗或協(xié)同作用。BAX作為BCL-2家族中的促凋亡成員,可以通過調(diào)節(jié)線粒體功能影響腫瘤細(xì)胞凋亡。已發(fā)現(xiàn)了多種海洋化合物可以通過調(diào)節(jié)BCL-2家族成員間的平衡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。從海洋無脊椎動(dòng)物苔蘚蟲Bugulaneritina中獲得了多種具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的化合物bryostatins。Bryostatin1不僅可以激活蛋白激酶C(PKC),還能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bryostatin1上調(diào)凋亡因子BAX表達(dá),下調(diào)抗凋亡因子BCL-2表達(dá),導(dǎo)致BAX/BCL-2比率升高,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。從烏賊墨中分離得到一種三肽化合物sepiainkoligopeptide(SIO),可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖,SIO也可通過下調(diào)BCL-2和上調(diào)BAX蛋白表達(dá),提高BAX/BCL-2比率誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Fucoxanthinol是從海鞘Halocynthiaroretzi中分離得到的一種巖藻黃素衍生物,能抑制不同類型的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),包括人類白血病細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞。這種抑制作用與BCL-2表達(dá)水平的降低和CytC釋放有關(guān)。

1.2通過激活JNK/p38/MAPK通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

JNK/p38/MAPK通路在腫瘤細(xì)胞的凋亡過程具有重要作用。JNK/p38/MAPK通路激活可以引起CytC的釋放,并激活caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Aplidine是從海鞘Aplidiumalbicans中分離到的一種環(huán)肽,可以通過線粒體的凋亡途徑抑制淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Aplidine可以誘導(dǎo)JNK和p38MAPK兩種激酶磷酸化,激活caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)和蛋白激酶δ(PKCδ),隨之釋放CytC。Aplidine也可通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的釋放和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的表達(dá)抑制新生血管形成。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明,Aplidine具有良好的抗耐藥作用。得到的FW523-3是一種新型脂肽化合物,具有抑制腫瘤細(xì)胞分化和誘導(dǎo)凋亡的特點(diǎn)。其凋亡機(jī)制系通過降低p38和ERK的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。新近發(fā)現(xiàn)的幾種化合物,如從海洋海綿Mycalesp.中得到的onnamideA和theopederinB可以誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡,p38/JNK通路激活是上述化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。

1.3通過激活caspases誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

Caspases與細(xì)胞凋亡密切相關(guān),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的化合物大多可以激活不同的caspases。Ascididemin是一種從地中海海鞘Cystodytesdellechiajei中分離的四環(huán)芳香族類生物堿。Ascididemin既可以激活caspase-2,也可以通過激活JNK誘導(dǎo)凋亡。Spisulosine(ES285)是從蛤類海洋生物Mactromerispolynyma中分離的化合物,ES285可以通過激活caspase-3和caspase-12誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)p53磷酸化。從海綿中獲得的naamidineA可使線粒體膜破裂,激活caspase-3、8、9。Ircinin-1是一種從海洋海綿Sarcotragussp.中分離的二倍半萜類衍生物,能抑制人體內(nèi)黑色素腺瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),阻滯細(xì)胞周期停滯在G1期。Ircinin-1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡涉及釋放CytC、激活caspase-3和caspase-9、上調(diào)死亡因子Fas和Fas-L。Porphyrans是硫酸多糖Porphyra的主要成分,在胃癌細(xì)胞AGS中通過激活caspase-3表現(xiàn)很強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡活性。Pardaxin是從海洋魚類Pardachirusmarmoratus中得到的一種由33個(gè)氨基酸殘基組成的多肽化合物,pardaxin除具有很強(qiáng)的抗菌活性外,也呈現(xiàn)良好的抗腫瘤活性,在舌鱗癌SCC-4細(xì)胞中可以激活caspase-3、增加p53表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.4通過促進(jìn)CytC釋放誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

CytC從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)的過程是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。CytC釋放到細(xì)胞質(zhì)中,與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)結(jié)合,進(jìn)而激活caspase-9,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。LAQ824是一種組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)抑制劑,最初從海綿Psammaplysillasp.中得到,LAQ824可以引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近的研究表明,LAQ824能通過觸發(fā)線粒體釋放CytC,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。經(jīng)LAQ824處理的A549腫瘤細(xì)胞內(nèi)的凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosisinducingfactor,AIF)、核酸內(nèi)切酶G(EndoG)、CytC的表達(dá)都有所增加。另外,研究發(fā)現(xiàn)LAQ824也能促進(jìn)caspase-3、8、9的活化。從海蛞蝓Elysiaornate提取分離的lamellarins是一類多環(huán)生物堿類。LamellarinD可以通過靶向作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ誘導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。LamellarinD引起S期和G2/M期細(xì)胞周期阻滯,降低線粒體膜通透性,破壞線粒體內(nèi)跨膜電位,促進(jìn)CytC釋放,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.5通過NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

NF-κB轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)節(jié)因子。NF-κB常常通過激活抗凋亡蛋白和抗氧化分子拮抗細(xì)胞凋亡,抑制性激酶IκBkinase(IKK)的磷酸化是激活NF-κB的重要過程。從海洋真菌Diaporthesp.中分離獲得的mycoepoxydiene(MED)是一種聚酮類化合物,在膽管癌中MED可以通過抑制IKK磷酸化,減少M(fèi)MP-9表達(dá)從而抑制NF-κB的激活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。MicroscleroderminA是從海綿Microsclerodermasp.中分離獲得的一種環(huán)肽化合物,是一種新的NF-κB抑制劑,可以抑制NK-κB活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.6通過多靶點(diǎn)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

許多海洋來源的化合物可以影響細(xì)胞凋亡通路的不同步驟,調(diào)控不同靶點(diǎn)發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡的作用。如ascididemin不僅可以激活caspases,也可以影響JNK通路;LAQ842在腫瘤細(xì)胞中不僅誘導(dǎo)線粒體促凋亡因子的釋放,還能激活caspases活性;Ircinin-1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡包含內(nèi)源性和外源性兩條通路。從海洋蠕蟲Cephalodiscusgilchristi中提取的cephalostatins是一種二萜類化合物。Cephalostatin1選擇性引起線粒體釋放信號(hào)分子Smac/DIABLO誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究表明,cephalostatin1還可以促進(jìn)JNK磷酸化,其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要涉及caspase-4和caspase-9的激活。Jaspamide可以通過激活caspase-3、降低BCL-2和MCL-2蛋白水平、增加BAX蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。從海洋生物毛蚶Arcasubcrenata中分離到的多肽P2有很好的抗癌活性。在宮頸癌HeLa細(xì)胞中,P2不僅改變BCL-2/BAX比率,還可以激活caspase-3,7,9活性,增加DNA修復(fù)酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)表達(dá)量;還能影響JNK/38/MAPK和ERK1/2通路,從而顯示促凋亡活性。Cryptophycin52是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的微管蛋白抑制劑。Cryptophycin52誘導(dǎo)凋亡需要caspases的激活,同時(shí)還受BCL-2家族成員和p53調(diào)節(jié)。DideoxypetrosynolA是一種從海洋海綿Petrosiasp.中得到的聚乙炔類化合物,具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

從海洋海綿Jaspissp.中提取分離的jaspineB是一種鞘氨醇衍生物,其可以引起CytC的釋放和caspases的激活,誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡。SomocystinamideA(ScA)可以通過內(nèi)源性和外源性途徑誘導(dǎo)多腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

1.7通過未知機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

某些海洋化合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡顯示細(xì)胞凋亡的特征,如DNA片段化、細(xì)胞核固縮和細(xì)胞膜腫脹等,然而它們誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制尚不明確。例如,從海洋藍(lán)藻cyanobacteriumLyngbyasp.分離的一種乙炔脂肽jahanyne經(jīng)證實(shí)具有很好的誘導(dǎo)凋亡作用和很強(qiáng)的細(xì)胞毒性,對(duì)HeLa細(xì)胞和HL60細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)值分別是1.8和0.63μmol·L?1,但是其促凋亡作用機(jī)制尚不清楚。本課題組發(fā)現(xiàn)了多種具有抗腫瘤活性的海洋多肽,Mere15是從海洋生物文蛤Meritrixmeritrix中分離的多肽。Mere15可以通過增加細(xì)胞通透性和抑制微管蛋白聚合顯示其抗腫瘤活性。最新的研究結(jié)果表明,Mere15也可以誘導(dǎo)p53依賴性細(xì)胞凋亡。CS5931是從海鞘Cionasavignyi中分離的抗腫瘤多肽,它可以引起線粒體途徑的腫瘤細(xì)胞凋亡。CS5931具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性,對(duì)人肺癌A549細(xì)胞裸鼠移植性腫瘤的抑瘤率達(dá)到75%以上。

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