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中國狂犬疫苗市場需求分析 2020狂犬病疫苗行業(yè)供需現(xiàn)狀及市場規(guī)模分析

  • 2020年6月16日 WuYaNan來源:中研網(wǎng) 558 31
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狂犬病是致死率極高的疾病,容不得半點僥幸。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示,全球每年約有5.9萬人因狂犬病病發(fā)而死亡,中國是狂犬病高發(fā)的國家之一,僅次于印度,居世界第二位。疫苗關系民眾的生命安全,必須盡快想辦法改變當前狂犬疫苗供應緊張狀況。


2.1.2濃縮原制佐劑疫苗為了提高疫苗的效價,衛(wèi)生部于1993年決定生產(chǎn)效價\2.5IU的濃縮或濃縮純化的佐劑疫苗,以取代普通的未濃縮佐劑疫苗。濃縮疫苗的生產(chǎn)工藝與原制苗類似,只是最后將疫苗原液經(jīng)10萬或30萬分子量截留膜濃縮3~5倍制成。免疫效果明顯提高,全國狂犬病病例由上世紀70年代和80年代初的每年數(shù)千例下降到90年代末的200~300例。但由于疫苗未經(jīng)純化含有一定的雜蛋白,大面積接種后雖未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥病例,過敏反應卻時有發(fā)生,如注射部位疼痛、大面積紅腫、全身性蕁麻疹、過敏性紫癜、血管神經(jīng)性水腫等,個別出現(xiàn)過敏性休克,神志不清,并有危及生命者。嚴重不良反應發(fā)生率約5%~10%,且這些不良反應均需臨床處理才能緩解。分析濃縮疫苗不良反應增強的原因,主要是疫苗生產(chǎn)過程中加入異性蛋白如小牛血清、含狂犬病毒的豚鼠腦組織用作毒種和培養(yǎng)病毒的地鼠腎細胞蛋白。這些本來極微量的雜蛋白經(jīng)濃縮后含量加大,增加了反應原含量。陳學奎等以豚鼠為實驗動物模型,將地鼠腎細胞狂犬病濃縮疫苗成品致敏豚鼠后,以疫苗內(nèi)不同成分靜脈注射,結(jié)果證實,地鼠腎細胞成分是引起過敏的重要物質(zhì),過敏的嚴重程度隨制品濃縮倍數(shù)的增大而增大。

2.1.3濃縮純化佐劑疫苗鑒于上述原因,國家藥品監(jiān)督管理局決定盡快生產(chǎn)和使用純化的狂犬病疫苗替代未純化的濃縮疫苗。這種疫苗是在濃縮佐劑疫苗的生產(chǎn)基礎上,對病毒培養(yǎng)液進行濃縮和純化。沈陽安迪生物公司(現(xiàn)大連金港公司)和遼寧生物技術公司經(jīng)較長時間的純化技術研究并與Pharmacia公司合作,最終采用Sepharose4FF凝膠柱層析技術純化。純化后病毒回收率達77.4%,雜蛋白去除率達99%以上,殘余牛血清<12.5ng/mL,疫苗效價在7IU/劑以上。也有廠家用DEAESepharoseCL-6B離子交換層析或醋酸鋅沉淀后柱層析技術,再經(jīng)0.22Lm濾膜過濾除菌,加Al(OH)3制成。有的廠家將傳統(tǒng)的福爾馬林滅活病毒改用1B4000的B-丙內(nèi)脂。8個廠家的8批人體臨床觀察結(jié)果顯示,未發(fā)生中、重度異常反應。據(jù)發(fā)熱、紅腫、硬結(jié)、皮疹等指標統(tǒng)計,3針和5針免疫的不良反應率為0%~9.7%。中和抗體應答結(jié)果,按暴露前免疫方案接種,3針后14d抗體陽轉(zhuǎn)均達100%,抗體滴度GMT為9.8~24.2,按暴露后方案接種5針后的中和抗體,陽轉(zhuǎn)率均達100%,GMT為5.7~39.8。

但當時沒有要求作暴露初免后10~14d的早期抗體應答,所以對這種疫苗的早期抗體應答情況不清,而國外對狂犬病疫苗新產(chǎn)品均要求作免疫后不同時間的抗體動態(tài)觀察,特別是早期抗體對暴露后免疫成功尤其重要。而狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,要求疫苗快速誘生中和抗體以發(fā)揮中和抑制病毒達到保護的作用。因此有必要研制無佐劑的純化疫苗。

2.1.4濃縮純化無佐劑疫苗河南普新生物工程有限公司在實驗性疫苗生產(chǎn)中,將同批疫苗原液制成加和未加Al(OH)3佐劑的兩種疫苗。用無佐劑疫苗和佐劑疫苗各1批(效價均為4.2IU/mL)進行人體反應性和免疫性觀察比較。結(jié)果表明,兩種疫苗的不良反應均很輕,但在局部不良反應上無佐劑純化苗低于佐劑純化苗。兩種疫苗的抗體應答,由檢定所作中和效價測定,結(jié)果所有志愿者免疫前的抗體均為陰性,在首次免后7d時,佐劑苗37人中僅3人抗體陽轉(zhuǎn)(\0.5IU),陽轉(zhuǎn)率8.1%,而無佐劑苗31人中陽轉(zhuǎn)14人,陽轉(zhuǎn)率45.2%;在免后14d時佐劑苗陽轉(zhuǎn)率59.5%,無佐劑苗為100%;在免后45d時佐劑苗和無佐劑苗的陽轉(zhuǎn)率均為100%。結(jié)合近年來發(fā)現(xiàn)純化佐劑疫苗接種后免疫失敗病例較多,出現(xiàn)一些潛伏期短的免疫失敗病例,可能與佐劑疫苗抗體產(chǎn)生緩慢,得不到及時保護有關。參考國際上所有暴露后免疫用疫苗都是不加佐劑的疫苗,中檢所多次提出并已經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局的同意,生產(chǎn)無佐劑的狂犬病疫苗。無佐劑純化疫苗的生產(chǎn)工藝與佐劑疫苗相似,只是在最后階段,疫苗內(nèi)不加Al(OH)3佐劑,加適當穩(wěn)定劑后制成。根據(jù)不同廠家的無佐劑疫苗臨床觀察,不良反應較以往的佐劑疫苗輕,在初免后14d中和抗體都能100%陽轉(zhuǎn)。

2.2Vero細胞狂犬病疫苗的發(fā)展

近年來,我國已研制成功以Vero細胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗。Vero細胞由中國藥品生物制品檢定所從美國ATCC引進,細胞代次在126左右。用于生產(chǎn)Vero細胞疫苗的毒種,經(jīng)國家藥品管理局批準的有2株,1株為生產(chǎn)地鼠腎細胞疫苗的aG株,另1株為CTN-1株。

2.2.1CTN-1株Vero細胞疫苗CTN-1疫苗株由中國藥品生物制品檢定所建株和保存。原始病毒1956年分離自山東省淄博市死于狂犬病病人的腦組織,病毒經(jīng)小白鼠腦內(nèi)連續(xù)傳56代后,檢定證實為狂犬病固定毒,又經(jīng)人二倍體細胞KMB-17株連續(xù)傳50代以上即CTN-1株。CTN-1株經(jīng)全面檢定未發(fā)現(xiàn)外來病毒污染,抗原性與固定毒一致,并具有良好的免疫原性。CTN-1株于1983年和2005年經(jīng)WHO狂犬病專家委員會確認為符合要求的狂犬病疫苗生產(chǎn)用毒種。

李宏玲等用CTN42代和CTN103代毒種在Vero細胞培養(yǎng)中適應傳代,病毒傳至8代后滴度均有顯著上升,傳至17代仍穩(wěn)定在較高水平上,表明CTN株可以在Vero細胞培養(yǎng)內(nèi)適應達到較高滴度的病毒量,適用于疫苗生產(chǎn)。董關木等進一步證實CTN株可在Vero細胞培養(yǎng)內(nèi)快速適應,滴度達到7.0log/mL以上并可多次收獲病毒培養(yǎng)液。桑愛軍等用小鼠試驗還證明CTN-1制備的疫苗對1992年國內(nèi)分離的狂犬病街毒(SBDO7株)具有良好的保護作用,腦內(nèi)或肌內(nèi)攻擊保護效果可達到88.9%和90.0%,表明CTN-1株的抗原性與國內(nèi)的狂犬病流行株一致,免疫原性高,適用于狂犬病疫苗的生產(chǎn)。

沈陽安迪生物公司和遼寧生物技術公司從檢定所獲得CTN-1毒種后,在Vero細胞適應10~15代后,用于疫苗生產(chǎn)。張玉慧等還將CTN株適應地鼠腎細胞,用同批地鼠腎細胞制備aG株和CTN株疫苗各3批,并進行NIH效力試驗和免疫豚鼠后中和抗體水平的比較,結(jié)果兩項試驗CTN株制備的疫苗均高于aG株制備的疫苗。

目前已有多家應用CTN-1株生產(chǎn)Vero細胞疫苗并取得生產(chǎn)文號。

2.2.2aG株Vero細胞疫苗國內(nèi)李宏玲、曾蓉芳、顧悅翔等都曾經(jīng)用aG株在Vero細胞培養(yǎng)內(nèi)適應傳代,表明經(jīng)傳代后病毒滴度可以提高,達到疫苗生產(chǎn)水平。用aG株適應Vero細胞制備滅活疫苗,其生產(chǎn)工藝與地鼠腎細胞純化疫苗相似,1999年開始已有多家取得生產(chǎn)文號和生產(chǎn),但都是加佐劑液體劑型。2003年以來已有一些廠家開始研制純化無佐劑疫苗并取得生產(chǎn)文號或完成臨床觀察。上海生物制品研究所用生物反應器微載體細胞培養(yǎng)技術生產(chǎn)的無佐劑疫苗已完成臨床觀察。

除應用以上2株毒種生產(chǎn)的Vero細胞疫苗外,近年來遼寧成大生物技術有限公司引進國外的巴斯德PV毒種,利用生物反應器,高密度微載體細胞培養(yǎng)技術研制成功無佐劑Vero細胞疫苗。與法國維爾博進口疫苗對比觀察,未顯示差別,表明該疫苗亦具有良好的安全性和免疫原性。

狂犬病抗血清的發(fā)展

狂犬病抗血清種類按其來源分為動物源(主要是馬)與人源血清??袢●R免疫血清為異源性血清,雖然來源方便,經(jīng)濟,可大量生產(chǎn),但使用后不良反應高。

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