腦細胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥

• 2018年8月7日 FanTianQing來源：新浪網(wǎng) 864 53
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腦細胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥。

腦細胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥。

美國科學(xué)家日前表示，他們已經(jīng)在實驗室培養(yǎng)的被稱為星形膠質(zhì)細胞的小鼠腦細胞中發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，表明導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的一個原因可能是胞內(nèi)體簡單的酸堿（或pH值）化學(xué)不平衡。胞內(nèi)體是細胞內(nèi)傳遞營養(yǎng)物和化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

星形膠質(zhì)細胞能從神經(jīng)元之間的空間中清除所謂的β淀粉樣蛋白，而數(shù)十年的研究證據(jù)表明，如果該清除過程出現(xiàn)問題，淀粉樣蛋白會堆積在神經(jīng)元周圍，并導(dǎo)致特征性的淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)細胞變性，而這成為破壞記憶的阿爾茨海默氏癥的標志。

（圖片源于網(wǎng)絡(luò)）

日前在美國《國家科學(xué)院學(xué)報》上發(fā)表的這項新研究稱，科學(xué)家將名為組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑的藥物用于經(jīng)普通阿爾茨海默氏癥基因變異進行遺傳工程改造的pH值失衡的小鼠細胞，該實驗成功逆轉(zhuǎn)了pH值，并提高了對β淀粉樣蛋白的清除能力。

HDAC抑制劑經(jīng)美國食品和藥物管理局批準用于治療某些類型的血癌患者，但不適用于阿爾茨海默氏癥患者，大多數(shù)HDAC抑制劑不能穿過血腦屏障?？茖W(xué)家正計劃進一步實驗以確定HDAC抑制劑是否在實驗室培養(yǎng)的阿爾茨海默氏癥患者的人類星形膠質(zhì)細胞中具有相似的作用，并且有可能設(shè)計出可穿過血腦屏障的HDAC抑制劑。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教授Rajini Rao指出：“當(dāng)阿爾茨海默氏癥被診斷出來時，大部分神經(jīng)損傷已經(jīng)發(fā)生，此時可能為時已晚，無法逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。這就是為什么我們需要關(guān)注該病最早的病理癥狀或阿爾茨海默氏癥的標志物。我們已經(jīng)知道胞內(nèi)體的生物學(xué)和化學(xué)特征是認知開始衰退之前很早就會出現(xiàn)的一個重要因素。”

大約20年前，該校和紐約大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在最終患上阿爾茨海默氏癥的患者腦細胞中，胞內(nèi)體（細胞內(nèi)運送“貨物”的圓形隔室）會變得更大，其在細胞中的數(shù)量也變得更多，這暗示了胞內(nèi)體的問題可能會導(dǎo)致神經(jīng)元周圍空間中淀粉樣蛋白的積累。

為了將“貨物”從一個地方運送到另一個地方，胞內(nèi)體使用了伴侶蛋白（該蛋白能與特定“貨物”結(jié)合并從細胞表面來回運輸傳遞）。這種結(jié)合是否會發(fā)生以及如何發(fā)生取決于胞內(nèi)體是否為適當(dāng)?shù)膒H值水平（酸和堿的微妙平衡）。適當(dāng)?shù)膒H值水平能使胞內(nèi)體漂浮到細胞表面，然后回到細胞內(nèi)部。

在胞內(nèi)體的膜中嵌有能運輸帶電荷的氫原子（質(zhì)子）進出胞內(nèi)體的蛋白，而胞內(nèi)體內(nèi)部的質(zhì)子數(shù)量決定了其pH值。

當(dāng)胞內(nèi)體中的液體變得太酸時，“貨物”會被困在停留于細胞深處的胞內(nèi)體中，而當(dāng)胞內(nèi)體的內(nèi)容物更具堿性時，“貨物”會在細胞表面停留過長的時間。

為了幫助確定這種pH值不平衡是否會發(fā)生在阿爾茨海默氏癥中，約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究生Hari Prasad檢索了關(guān)于阿爾茨海默氏癥的大量科學(xué)文獻，以尋找與正常人相比，在該病患者的腦中表達被調(diào)低的基因。最終他發(fā)現(xiàn)有100個最經(jīng)常被調(diào)低的基因中的10個與細胞中的質(zhì)子流有關(guān)。

在另一組腦組織樣本中，NHE6（負責(zé)胞內(nèi)體的質(zhì)子運輸）的表達在阿爾茨海默氏癥患者中降低了約50％。

為了測量胞內(nèi)體中的pH值平衡而不破壞星形膠質(zhì)細胞，Prasad和Rao在實驗中使用了pH敏感探針，其會被胞內(nèi)體吸收并基于不同的pH水平而發(fā)光。他們發(fā)現(xiàn)含有阿爾茨海默氏癥基因變異體的小鼠細胞系有更多的酸性胞內(nèi)體。

“如果沒有正常運轉(zhuǎn)的NHE6，胞內(nèi)體會變得太酸，并且會停留在星形膠質(zhì)細胞的內(nèi)部，進而避免它們清除β淀粉樣蛋白的責(zé)任。”Rao說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，一種名為LRP1的蛋白可以捕獲星形膠質(zhì)細胞外的β淀粉樣蛋白，并將其傳遞到胞內(nèi)體。在實驗室培養(yǎng)的小鼠星形膠質(zhì)細胞表面上，該蛋白含有一種通常與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的被稱為APOE4的人類基因變體。

研究人員在用APOE4基因變體工程化的小鼠星形膠質(zhì)細胞的細胞培養(yǎng)物上測試了9種不同類型的HDAC抑制劑。結(jié)果表明，廣譜HDAC抑制劑能將NHE6表達增加至與不具有阿爾茨海默氏病基因變體的小鼠星形膠質(zhì)細胞相當(dāng)?shù)乃?。他們發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑可以改變胞內(nèi)體中的pH值不平衡，并將LRP1恢復(fù)到星形膠質(zhì)細胞表面，從而有效清除β淀粉樣蛋白。

相關(guān)閱讀：阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

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