中國科學(xué)家實(shí)驗(yàn)室內(nèi)改造“蜘蛛人” 修復(fù)缺陷胚胎

• 2018年8月31日 FanTianQing來源：新浪新聞 1339 88
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  2018-2023年中國醫(yī)療危廢處理行業(yè)市場環(huán)境與投資趨勢分析報告

  我國危廢處理行業(yè)起步較晚，前期行業(yè)監(jiān)管重視不足，危廢處置技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)欠缺，符合環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)的處置中心較少，處置設(shè)備相對落后，缺乏設(shè)計(jì)、管理和運(yùn)行，危廢整體處置率較低，使得行業(yè)市場規(guī)模較小...

馬凡綜合征這一疾病由法國醫(yī)生Antoine Marfan最先報告，并因此命名。患病特征為四肢、手指、腳趾細(xì)長不均勻，又被稱為“蜘蛛人”。這種疾病幾乎可以影響身體的任何部位，從松弛的關(guān)節(jié)、弱視到心臟壁上危及生命的裂縫。

中國科學(xué)家實(shí)驗(yàn)室內(nèi)改造“蜘蛛人”，修復(fù)缺陷胚胎。

通過基因編輯技術(shù)對人體胚胎“動刀”獲得的“設(shè)計(jì)嬰兒”目前尚未走向臨床，但這不妨礙部分科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行基礎(chǔ)研究。日前，國際學(xué)術(shù)期刊《分子治療》（Molecular Therapy）在線發(fā)表了上海科技大學(xué)黃行許教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院劉見橋等人的最新研究成果，利用堿基編輯器技術(shù)成功糾正了人類胚胎中的馬凡綜合癥（Marfan syndrome）的致病突變。

馬凡綜合征這一疾病由法國醫(yī)生Antoine Marfan最先報告，并因此命名?；疾√卣鳛樗闹⑹种浮⒛_趾細(xì)長不均勻，又被稱為“蜘蛛人”。這種疾病幾乎可以影響身體的任何部位，從松弛的關(guān)節(jié)、弱視到心臟壁上危及生命的裂縫。

全球每5000人中就有1人患有馬凡綜合征，患者大部分在30-50歲之間死于心血管疾病。目前，馬凡綜合征尚無特效藥，主要通過手術(shù)糾正病變減輕癥狀，但費(fèi)用昂貴且不能根治。具體來說，該疾病是一種常染色體顯性遺傳病，由15號染色體上FBN1基因（編碼原纖維蛋白1）中單個堿基突變（腺嘌呤A突變?yōu)轼B嘌呤G）引起。當(dāng)FBN1基因發(fā)生突變時，人體骨骼中的軟質(zhì)部分，即彈性纖維蛋白數(shù)量就會比正常人少一半，導(dǎo)致骨骼在生長過程中會變得異常長。

此番，黃行許等人選擇的“修正”工具并非是典型常用的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，而是采用了新型的單堿基編輯器BE。這也是中國科學(xué)家首次通過堿基編輯技術(shù)在人類胚胎上糾正遺傳疾病的致病突變。

堿基編輯器BE由基因編輯界大牛哈佛大學(xué)David Liu實(shí)驗(yàn)室在2016年開發(fā)。通過在Cas9蛋白上安裝大鼠胞苷脫氨酶APOBEC1，Cas9的“剪刀”功能消失，不再切割DNA雙鏈，但仍能結(jié)合目標(biāo)DNA片段，同時能將胞嘧啶C轉(zhuǎn)化為尿嘧啶U。之后，再通過第三種蛋白，讓細(xì)胞啟動DNA修復(fù)程序，最終使得C-G堿基對替換為T-A堿基對。

如果說CRISPR/Cas9被譽(yù)為“基因魔剪”， 堿基編輯器BE則更像是批改單個堿基的帶有橡皮擦的鉛筆。相對于CRISPR/Cas9，堿基編輯器BE更安全、脫靶效應(yīng)也更低。

研究團(tuán)隊(duì)在獲得得個體捐獻(xiàn)者的知情同意情況下，收集了臨床上廢棄的不成熟的卵子，并進(jìn)行體外成熟，然后利用體外受精技術(shù)（IVF）將成熟的卵母細(xì)胞與馬凡綜合征患者捐贈的精子制備成能自行發(fā)育的人類胚胎。所有研究工作均取得了相關(guān)倫理委員會的批準(zhǔn)。

16-18小時后，即1細(xì)胞期時，研究團(tuán)隊(duì)對其中部分受精卵顯微注射含有校正sgRNA的BE編輯系統(tǒng)。測試組和對照組胚胎均在實(shí)驗(yàn)室條件下存活了2天，以進(jìn)行編輯效果測試。

研究得出，所有的18個測試胚胎均被編輯，無一例“脫靶”。其中16個胚胎僅攜帶FBN1基因經(jīng)過修正的版本，而另外2個胚胎中發(fā)生了額外的不需要的編輯?！翱偟膩碚f，這項(xiàng)試點(diǎn)研究提供了概念驗(yàn)證，并開啟了基于基因編輯的基因治療的潛力。”黃行許表示。

值得一提的是，世界上第一例對人類胚胎基因的編輯修改即由中國科學(xué)家完成。2015年，中山大學(xué)教授黃軍發(fā)表論文，宣布利用CRISPR-Cas9技術(shù)試圖修改人類胚胎中的一個致病基因，該突變致病基因會導(dǎo)致嚴(yán)重遺傳病β-地中海貧血癥。

黃軍當(dāng)時所用的胚胎來自于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)無法發(fā)育成嬰兒的缺陷胚胎。當(dāng)年，黃軍還被《自然》期刊評為十大年度科學(xué)人物。

2017年8月，《自然》在線發(fā)表了美國俄勒岡州健康和科學(xué)大學(xué)的俄裔研究員舒赫拉特?米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）等人的成果，繼中國之后，美國也迎來第一批經(jīng)過基因編輯的人類胚胎。

盡管類似的“設(shè)計(jì)嬰兒”研究在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)屢屢出現(xiàn)成果，但這些經(jīng)過基因編輯過的胚胎目前尚無可能存活太久。目前科學(xué)界普遍認(rèn)為，應(yīng)允許開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，但還不能擴(kuò)展到生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。

劉見橋此番就提到，因倫理問題和相關(guān)法律法規(guī)的限制，以及研究可靠性、安全性的驗(yàn)證等，這一技術(shù)距離臨床應(yīng)用尚有一段距離。

此前的7月底，美國獨(dú)立性民調(diào)機(jī)構(gòu)皮尤研究中心（Pew Research Center）對2537名美國成年人進(jìn)行的一份調(diào)查表明，65%的人反對在人類胚胎上測試基因編輯技術(shù)；只有33%的人認(rèn)為，為了發(fā)展基因編輯技術(shù)，在人類胚胎上測試這一技術(shù)是合適的。

有近60%的人認(rèn)為基因編輯“非?？赡堋睂?dǎo)致不平等加劇，因?yàn)樵摷夹g(shù)只有富人用得起；54%的人表示，“雖然在某些情況下，運(yùn)用基因編輯技術(shù)是合理的，但某些方面在道德上不可接受”；只有18%的受訪者表示，基因編輯技術(shù)的發(fā)展很可能“為整個社會的醫(yī)學(xué)進(jìn)步鋪平了道路”。

不過，同樣在7月份公布的另一份報告，即英國納菲爾德生物倫理學(xué)協(xié)會發(fā)布的《基因編輯和人類生殖：社會與倫理問題》則認(rèn)為，在充分考慮科學(xué)技術(shù)及其社會影響的條件下，通過基因編輯技術(shù)修改人體胚胎、精子或卵細(xì)胞細(xì)胞核中的DNA（脫氧核糖核酸）“倫理上可接受”。

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