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胰島素肺部吸入前景迷茫
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http://www.china-zesir.com 發(fā)稿日期:2008-4-8
- 【搜索關(guān)鍵詞】：研究報(bào)告 投資分析 市場(chǎng)調(diào)研 胰島素 肺部吸入 輝瑞 諾和諾德 醫(yī)藥
- 中研網(wǎng)訊：
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繼輝瑞Exubera撤市之后，諾和諾德也終止了吸入性胰島素的開發(fā)，那么，是什么原因?qū)е翬xubera撤市，這一切對(duì)通過(guò)肺部給藥的蛋白類藥物的前景究竟意味著什么？
最近，諾和諾德公司終止其處于Ⅲ期臨床階段的速效吸入胰島素產(chǎn)品AERxiDMS研發(fā)的消息正式傳出，而此前輝瑞公司也宣布了全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的吸入胰島素Exubera撤市。這些利空的消息，使那些熱切希望能用吸入制劑代替注射用胰島素的患者頓感失望。
難負(fù)眾望
AERxiDMS是諾和諾德從Aradigm公司處獲得的產(chǎn)品，是繼輝瑞公司Exubera之后肺部吸入制劑研究領(lǐng)域中的又一新產(chǎn)品。此前，分析家們?cè)鴮?duì)Exubera寄予厚望，他們估計(jì)，這一產(chǎn)品的年銷售額將達(dá)到50億美元。因?yàn)檩x瑞公司和Nektar Therapeutics合作開發(fā)的Exubera能更容易地控制糖尿病患者的血糖水平，故被視為糖尿病治療領(lǐng)域的一大創(chuàng)舉。但是，撤市的事實(shí)卻讓分析家大跌眼鏡，Exubera沒(méi)能實(shí)現(xiàn)研發(fā)商和分析師們的厚望。
那么，是什么原因?qū)е翬xubera這只“希望之星”敗走麥城呢？專家們給出的答案各不相同。曾經(jīng)參加了Exubera早期臨床試驗(yàn)的洛杉磯查爾斯德魯大學(xué)（Charles R.DrewUniversity）醫(yī)學(xué)教授Mayer Davidson說(shuō)：“從一開始，我就覺(jué)得Exubera不是糖尿病治療領(lǐng)域的重要突破，”
他說(shuō)：“Exubera的體積比較大，使用起來(lái)不方便�；颊卟荒軐xubera放到錢包里隱蔽使用。另外，使用Exubera的患者還需要使用長(zhǎng)效胰島素來(lái)維持血糖的水平，并需要定期進(jìn)行肺功能檢測(cè)�！�
Davidson還稱，患者仍然需要刺破手指來(lái)測(cè)定血糖�？傊�，這些種種不便，掩蓋了Exubera能避免注射給藥的優(yōu)勢(shì)。他說(shuō)，由于體積越來(lái)越小、使用更加方便且用完即可丟棄，胰島素筆使用不便的缺點(diǎn)已經(jīng)有了顯著改善。這一點(diǎn)對(duì)吸入型胰島素顯然是不利因素。
僅僅是奢望？
美國(guó)圣弗朗西斯科的投資銀行漢博銀行（WRHambrechtand Co.,）的制藥業(yè)分析師Andrew Forman認(rèn)為，Exubera的問(wèn)題不在產(chǎn)品本身，是輝瑞公司的銷售方法不當(dāng)。輝瑞公司的營(yíng)銷方案缺乏創(chuàng)新，沒(méi)有更好的、能用于餐后使用的包裝�！傲硗猓x瑞公司沒(méi)能提供足夠的產(chǎn)品，人們是不愿意使用供應(yīng)沒(méi)有保障的產(chǎn)品的�！彼f(shuō)。
盡管肺部吸入胰島素存在上述的這些缺點(diǎn)，但是包括MannKind和Alkermes在內(nèi)的公司仍然在繼續(xù)開發(fā)自己的吸入胰島素產(chǎn)品。他們希望自己采取下一代設(shè)計(jì)方案和創(chuàng)新給藥途徑的產(chǎn)品能在Exubera失敗之后獲得成功。即使如此，開發(fā)出安全、有效、使用方便的肺部吸入產(chǎn)品能使注射制劑相形見(jiàn)絀的產(chǎn)品仍然是一種奢望。
MannKind公司的首席執(zhí)行官DickAnderson說(shuō)，“目前已經(jīng)很清楚，還沒(méi)有一種產(chǎn)品能完全取代注射用胰島素；一種新的治療方法必須比現(xiàn)有的產(chǎn)品安全性更高，療效更好�！�
MannKind公司的吸入胰島素制劑產(chǎn)品Technosphere與電話一樣大小，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，該產(chǎn)品起效更快。他說(shuō)：“這種治療方法與餐后胰島素分泌的正常模式非常吻合�！�
弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)藥學(xué)院(VirginiaCommonwealthUniversity，SchoolofPharmacy)氣霧劑專家Peter Byron認(rèn)為，當(dāng)前利用肺部進(jìn)行肽類、蛋白質(zhì)類藥物給藥面臨的最大挑戰(zhàn)是吸入給藥比注射給藥更加不穩(wěn)定。“許多更簡(jiǎn)單的給藥途徑是經(jīng)嘴，而不是經(jīng)肺。但是考慮到每個(gè)人的嘴和喉嚨的尺寸各不相同，因此，這種給藥途徑的不穩(wěn)定性更大。”后有來(lái)者
為了克服上述的障礙，研究者們正在對(duì)包括粉末、結(jié)晶和液體在內(nèi)的輔料進(jìn)行篩選，從而設(shè)計(jì)出使用更方便、更有效的吸入產(chǎn)品。例如，Alkermes正在開發(fā)一種尺寸比Exubera小的胰島素吸入制劑，這種產(chǎn)品的胰島素粒子尺寸比較大，但是密度輕。Byron說(shuō)：“與Exubera不同，這種胰島素粒子體積比較大，密度比較輕，因此流動(dòng)性更好，分散更容易�！�
MannKind的Technosphere同樣采取了粉末技術(shù)。但是該公司用吸收促進(jìn)劑取代了體積比較大、密度比較輕的粒子技術(shù)。Byron說(shuō)：“通過(guò)使藥物吸收更快，可以解決生物利用度的問(wèn)題。這個(gè)想法是好的，但是目前的問(wèn)題是吸收促進(jìn)劑是否真的無(wú)毒。”
肺并不是唯一的用來(lái)傳遞目前通過(guò)注射給藥的肽類、蛋白質(zhì)類藥物的器官。麻省理工學(xué)院（Massachusetts InstituteofTechnology）的生物工程師Robert Langer說(shuō)：“差不多身體的每一部分都可以用來(lái)給藥�！�
例如，美國(guó)Nastech Pharmaceutical正在開發(fā)一種降鈣素鼻腔吸入制劑，降鈣素主要是預(yù)防婦女由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨質(zhì)減少。包括了Dutch pharmaceutical、Echo和強(qiáng)生公司在內(nèi)的多家公司正在通過(guò)超聲和電子技術(shù)進(jìn)行透皮制劑的開發(fā)。通過(guò)類似于用于治療哮喘的吸入制劑RapidMist，加拿大制藥企業(yè)Generex進(jìn)行口腔給藥制劑的開發(fā)。目前正在開發(fā)用來(lái)治療急性疼痛的嗎啡和芬太尼的復(fù)方口腔噴霧制劑，治療深部靜脈血栓形成的低分子量肝素口腔噴霧制劑。
據(jù)Langer表示，目前還很難確定口腔噴霧和肺部吸入制劑孰優(yōu)孰劣，因?yàn)榭谇粐婌F還處于早期的研究階段。他說(shuō)：“許多東西需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，我認(rèn)為一種給藥途徑并不能適用于任何一個(gè)人。不同的給藥方法都有其自身的優(yōu)勢(shì)，你需要逐一解決如下的問(wèn)題——重現(xiàn)性、生物利用度、免疫原性和費(fèi)用�！�
德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部副主席兼FDA、內(nèi)分泌和代謝類藥物顧問(wèn)委員會(huì)委員William Calhoun表示，生物利用度是產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)任何一只產(chǎn)品都是相當(dāng)重要。以Exubera來(lái)說(shuō)，雖然其生物利用度比注射用胰島素低，但是這一事實(shí)并沒(méi)有嚇倒顧問(wèn)委員會(huì)，其原因有以下兩條：其一，患者可以采用另一種給藥途徑來(lái)獲得正確的劑量；其二，該藥物是用來(lái)控制血糖的峰值，而不是完全取代注射用胰島素。
Calhoun說(shuō)，F(xiàn)DA最初的疑慮是Exubera有可能導(dǎo)致肺功能異常。后來(lái)的事實(shí)證明FDA是對(duì)的。臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物確實(shí)導(dǎo)致患者肺功能的中度損傷，雖然損傷沒(méi)有繼續(xù)向下發(fā)展。
這些發(fā)現(xiàn)都在強(qiáng)調(diào)，正在開發(fā)新型給藥途徑藥物的研究者們必須面臨的挑戰(zhàn)是：藥物有可能會(huì)對(duì)肺或其他器官產(chǎn)生生物效應(yīng)，這些效應(yīng)并不是研究者所需要的。Calhoun說(shuō)，“如果你以肺作為給藥途徑來(lái)治療肺部疾病，治療的靶標(biāo)正好是藥物傳輸?shù)慕M織。這個(gè)時(shí)候肺才是一種很方便、最好的給藥途徑。但我們將對(duì)通過(guò)肺部給藥帶來(lái)的潛在的、我們所不需要的生物效應(yīng)表示關(guān)注。”
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