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阿爾茨海默癥患者壽命如何延長? 答案在這里

  • 2017年12月7日 FanTianQing來源:網(wǎng)易新聞 1427 94
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阿爾茨海默癥(AD)剝奪了人類自然老化的權(quán)利,在抵達終點的過程中對其按了快進鍵。

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什么是阿爾茨海默癥?阿爾茨海默癥患者壽命如何延長?

阿爾茨海默癥(AD)剝奪了人類自然老化的權(quán)利,在抵達終點的過程中對其按了快進鍵。認知逐漸出現(xiàn)障礙、記憶功能不斷惡化最終丟失,這些都極大影響了這一群體的健康及日常生活。國際阿爾茨海默癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示,目前全球超過4700萬人患有阿爾茨海默癥,而未來形勢還將更加嚴峻。

而這一疾病的棘手之處在于,其發(fā)病分子機制及有效治療方法迄今依然知之甚少。阿爾茨海默癥作為一種進程性的神經(jīng)退行性疾病,目前科學界較為公認的一種主要特征是 -淀粉蛋白在腦部聚集,眼下大量的試驗研究也正是主要集中在消除大腦中的 -淀粉蛋白聚集。

不過,瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院能量代謝實驗室主任、核受體信號轉(zhuǎn)導領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一Johan Auwerx教授及其同事試圖從另一條路徑來間接調(diào)控 -淀粉蛋白聚集。

團隊最新研究成果于12月7日凌晨發(fā)表在國際學術(shù)期刊《自然》(Nature),提出提高線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)對阿爾茨海默癥等 -淀粉蛋白疾病有益,可以減少 -淀粉蛋白質(zhì)聚集。研究團隊認為,這或許為治療阿爾茨海默癥提供了新的靶向,能成為延長阿爾茨海默癥患者壽命的一條潛在途徑。

Auwerx等人認為,阿爾茨海默癥是一種復雜、多因素導致的疾病。除 -淀粉蛋白聚集之外,線粒體功能障礙此前也已被證實是共同的病理學特征之一。而線粒體異常主要包括線粒體呼吸鏈及活性降低、線粒體形態(tài)學發(fā)生改變等。

值得注意的是,線粒體發(fā)揮正常生理功能需要大量的蛋白質(zhì)支持,其前提就在于一套嚴格的蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)。兩條主要控制途徑就是線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(UPRmt)和線粒體自噬。但阿爾茨海默癥發(fā)病機制和線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)之間的相關(guān)性,目前仍然不是非常清晰。

研究團隊通過實驗表明,在秀麗隱桿線蟲和人體中, -淀粉蛋白聚集會誘導線粒體未折疊蛋白反應(yīng)和線粒體自噬。盡管目前導致這種誘導的分子機制尚不清晰,但實驗團隊根據(jù)研究結(jié)果推測,這涉及到基本、保守的功能過程。例如,和線粒體未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)的線粒體蛋白轉(zhuǎn)運在 -淀粉蛋白毒性壓力下被破壞。研究團隊對阿爾茨海默癥病人的分析也顯示,線粒體蛋白運轉(zhuǎn)被抑制。

研究團隊還提出證據(jù)表明,線粒體在 -淀粉蛋白疾病的發(fā)病機理中作用明顯。例如,秀麗隱桿線蟲在應(yīng)激狀態(tài)下的線粒體功能維持及線粒體未折疊蛋白反應(yīng)主要由和atfs-1相關(guān)的激活轉(zhuǎn)錄因子引起,團隊通過atfs-1消耗來降低線粒體穩(wěn)態(tài)會使得GMC101秀麗隱桿線蟲疾病特征惡化。相反,通過線粒體未折疊蛋白反應(yīng)和線粒體自噬這兩種途徑來提高線粒體穩(wěn)態(tài)會減少蛋白質(zhì)聚集,恢復秀麗隱桿線蟲的舒適度和延緩疾病進程,最終能延長壽命。

同樣地,研究團隊還在人源神經(jīng)元細胞SH-SY5Y中發(fā)現(xiàn),線粒體翻譯抑制劑DOX和維生素B3的一種衍生物、煙酰胺核糖NR能減少 -淀粉蛋白聚集。DOX、NR都能誘導線粒體未折疊蛋白反應(yīng)和線粒體自噬。

患有阿爾茨海默癥的APPSwe/PSEN1dE9NR小鼠中,NR治療被證明能減少大腦中淀粉樣蛋白斑形成,并能改善小鼠記憶。

論文最后提出,這些研究數(shù)據(jù)表明,在例如阿爾茨海默癥等蛋白毒性疾病中,提高線粒體功能和穩(wěn)態(tài)或許能減少有害蛋白聚集的形成。

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