如果一位醫(yī)生告訴你，在嬰兒出生以前，就可以采用基因編輯技術(shù)，根據(jù)你的意愿為其“定制”發(fā)色、膚色，乃至智商——你會(huì)認(rèn)為這是一個(gè)好主意嗎？

　　自誕生以來，基因編輯技術(shù)既給人類帶來了前所未有的驚喜，也引起了不小的爭(zhēng)議。那么，基因編輯技術(shù)原理是什么？最新研究進(jìn)展如何？這把“神奇的剪刀”究竟有什么用？

　　讓我們來聽聽北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員魏文勝和哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長黃志偉這兩位教授怎么說。

　　基因編輯咋編輯

　　如同對(duì)文本進(jìn)行修改一樣，首先把錯(cuò)誤或想要修改的地方找出來，然后使用工具，插入、刪除或者改寫一段“文字”

　　了解基因編輯的原理，首先要弄懂什么是基因。基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA（脫氧核糖核酸）片段，它能控制生物的性狀，支持生命的基本構(gòu)造和性能。自DNA發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家們一直在嘗試進(jìn)行“基因編輯”，比如培育更高產(chǎn)的小麥、選育毛色更可愛的寵物……這些懵懂的“原始實(shí)驗(yàn)”從未間斷。

　　專家介紹說，基因編輯就是特異性地來改變目標(biāo)基因序列的技術(shù)。如同對(duì)文本進(jìn)行修改一樣，首先要把錯(cuò)誤或想要修改的地方找出來，然后使用工具，按照修改的意圖，插入、刪除部分詞句或者改寫一段“文字”。當(dāng)然，基因編輯是在細(xì)胞內(nèi)對(duì)基因序列進(jìn)行類似的操作，過程更加復(fù)雜：首先需要用一種復(fù)合體把目標(biāo)基因序列特異性地識(shí)別出來，以避免“傷及無辜”；復(fù)合體再將DNA的雙鏈剪斷，在目標(biāo)基因序列上制造斷裂端，這時(shí)細(xì)胞自身的DNA修復(fù)機(jī)制馬上會(huì)啟動(dòng)，對(duì)斷裂端進(jìn)行修復(fù)，讓它重新連接起來。如果在修復(fù)過程中，有一個(gè)“模板”存在，細(xì)胞就會(huì)以此為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修復(fù)，基因編輯就此完成。

　　這種能切割的復(fù)合體必須是一把自帶“導(dǎo)航系統(tǒng)”的“剪刀”，即包含DNA識(shí)別區(qū)域和DNA切割區(qū)域?！凹舻丁痹诨蚓庉嫷倪^程中至關(guān)重要，因此找到更好用的“剪刀”一直是基因編輯的主要任務(wù)。

　　這把“剪刀”就是人工核酸酶。20世紀(jì)90年代，鋅指核酸酶（ZFNs）出現(xiàn)，該技術(shù)由鋅指蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA的識(shí)別，由核酸酶進(jìn)行精準(zhǔn)切割。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，鋅指核酸酶技術(shù)已應(yīng)用于果蠅、斑馬魚、大鼠、小鼠等多種模式動(dòng)物的遺傳研究，成功實(shí)現(xiàn)了基因的修飾。2005年，它還首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)人類細(xì)胞基因的定點(diǎn)修飾。然而，鋅指核酸酶的精確度要建立在龐大的鋅指表達(dá)文庫之上，從中篩選出鋅指蛋白，耗時(shí)費(fèi)力，成本也高，因此沒有得到大規(guī)模的應(yīng)用。

　　另一把“剪刀”是類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶（TALENs），理論上它可以實(shí)現(xiàn)對(duì)任意基因序列的編輯，原理與鋅指核酸酶技術(shù)相似。雖然它在篩選、構(gòu)建方面要容易一些，但同樣比較繁瑣，還可能引起機(jī)體免疫反應(yīng)。

　　魏文勝指出，雖然鋅指核酸酶、類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶的使用門檻比較高，但是在一些領(lǐng)域如基因治療中，仍然有重要的價(jià)值。

　　CRISPR為何火

　　CRISPR是一個(gè)平民化的“神奇剪刀手”，更便宜、更便捷、靶向更加準(zhǔn)確

　　讓基因編輯真正變得簡便好用的，是一把叫CRISPR的基因“剪刀”。

　　細(xì)菌是在自然界分布最廣、個(gè)體數(shù)量最多的有機(jī)體。和大多數(shù)生物一樣，細(xì)菌也會(huì)受病毒感染，使其成為正常細(xì)菌的殺手——噬菌體。在漫長的進(jìn)化過程中，細(xì)菌逐漸有了自己的應(yīng)對(duì)之策——免疫系統(tǒng)。20世紀(jì)80年代末，研究人員在觀測(cè)大腸桿菌時(shí)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌基因的尾端，有一些看上去很奇怪的重復(fù)序列。這些序列隨后被命名為成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（CRISPR）。病毒性感染就像定時(shí)炸彈，在它“爆炸”之前，細(xì)菌只有很短的時(shí)間來處理，而CRISPR就是一個(gè)“拆彈專家”。

　　CRISPR是如何“拆彈”的？研究人員注意到，這些重復(fù)的序列之間總是由一些很古怪的間隔區(qū)（spacer）隔開，這些間隔區(qū)之所以看上去很古怪，是因?yàn)樗鼈兏揪筒皇羌?xì)菌自身所有的東西，而是從噬菌體病毒的DNA上“剪”下來的小片段。簡言之，細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生CRISPR相關(guān)蛋白（Cas蛋白），在病毒入侵之后，Cas蛋白便會(huì)結(jié)合到病毒DNA上，從上面“剪”下一塊病毒DNA，然后將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌細(xì)胞的基因組，插入其中，使之成為一處“間隔區(qū)”。從此以后，細(xì)菌細(xì)胞便會(huì)利用這一間隔區(qū)來識(shí)別與之相對(duì)應(yīng)的病毒，實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒再次入侵的免疫應(yīng)答。更神奇的是，CRISPR系統(tǒng)還可以將獲得的部分DNA片段整合進(jìn)基因組，形成記憶并遺傳，從而可以保護(hù)后代的細(xì)胞免受病毒的攻擊，就像隨身帶了一張基因的“疫苗接種卡”。

　　“科學(xué)家很快意識(shí)到，基于這種精確的靶向功能，CRISPR/Cas9系統(tǒng)可以被設(shè)計(jì)開發(fā)成一種高效的基因編輯工具，只要將被編輯的細(xì)胞基因組DNA看作病毒或外源DNA就可以了，從而使我們可以利用RNA（核糖核酸）來引導(dǎo)Cas9蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)多種細(xì)胞基因組的特定位點(diǎn)進(jìn)行修飾?！秉S志偉說。

　　在CRISPR/Cas9技術(shù)中，基因編輯的實(shí)現(xiàn)需要這兩個(gè)工具——向?qū)Ш颂呛怂幔╣RNA）和Cas9蛋白，其中Cas9蛋白具有切割DNA片段的功能，可使DNA發(fā)生雙鏈斷裂，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生DNA 損傷修復(fù)。gRNA與Cas9蛋白結(jié)合在細(xì)胞中，會(huì)形成復(fù)合體，它會(huì)“檢索”細(xì)胞中所有的DNA，找到與其內(nèi)部gRNA的序列相對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)，然后連接，讓Cas9蛋白質(zhì)精確地把相關(guān)DNA“剪”掉，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞中目標(biāo)基因的編輯。“打個(gè)比方，CRISPR系統(tǒng)相當(dāng)于一枚導(dǎo)彈，gRNA相當(dāng)于它的引導(dǎo)部，而蛋白就相當(dāng)于它的戰(zhàn)斗部。剪切不同基因的時(shí)候，只要改變gRNA的序列就可以了?！秉S志偉說。

　　與鋅指核酸酶、類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶技術(shù)相比，CRISPR技術(shù)顯得非?！捌矫窕?，它無物種限制、成本低、易上手、實(shí)驗(yàn)周期短、靶向更加準(zhǔn)確，節(jié)省了大量的時(shí)間和成本?？茖W(xué)家希望用這種技術(shù)對(duì)人類的基因進(jìn)行編輯，以達(dá)到治療疾病的目的，同時(shí)也希望將這種技術(shù)用到作物的改良之中。

　　“事實(shí)證明，CRISPR技術(shù)非常強(qiáng)大，因?yàn)樗膶懙氖堑讓拥拿艽a?！蔽何膭僬f。橫空出世的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)被《科學(xué)》雜志評(píng)為2015年最重要的“突破性發(fā)現(xiàn)”，并被科學(xué)家認(rèn)為是20世紀(jì)70年代以來最重要的基因工程技術(shù)。

　　基因編輯不能濫用

　　這一技術(shù)利器不能“為所欲為”，必須嚴(yán)格遵守相關(guān)原則和標(biāo)準(zhǔn)

　　大紅大紫的CRISPR技術(shù)把基因編輯帶到了“十字路口”?！笆紫仁羌夹g(shù)本身的問題。就CRISPR技術(shù)來說，雖然它很好用，但是基因‘剪刀’并不是越鋒利越好，既然它能夠‘中靶’，就同時(shí)存在‘脫靶’的可能，‘濫殺無辜’的情況不能完全避免?！蔽何膭僬f。

　　更讓科學(xué)家擔(dān)心的是，由于人類基因組也可以成為CRISPR的編輯對(duì)象，與此相關(guān)的倫理和安全準(zhǔn)則相對(duì)滯后，可能帶來一系列的問題。比如“定制嬰兒”，如果對(duì)人類的胚胎進(jìn)行編輯，一些來自父母的遺傳疾病可以被消除，父母缺乏的基因也可以被添加。

　　魏文勝認(rèn)為，目前對(duì)一些技術(shù)的討論還僅僅停留在理論的層面上，比如定制一個(gè)“高智商”的嬰兒，影響人類智力的基因有很多，改變哪個(gè)基因或哪幾個(gè)基因會(huì)提高人的智力？這方面的知識(shí)尚不具備，而倫理問題也確實(shí)需要謹(jǐn)慎。我們應(yīng)該更多地關(guān)注技術(shù)的監(jiān)管和引導(dǎo)問題，把技術(shù)引導(dǎo)到良性發(fā)展的軌道上來。

　　為此，美國科學(xué)院和美國醫(yī)學(xué)院成立了由全球22位學(xué)者組成的人類基因編輯研究委員會(huì)，就人類基因編輯的科學(xué)技術(shù)、倫理與監(jiān)管開展了全面的研究，并于今年2月向全世界正式發(fā)布其研究報(bào)告。報(bào)告指出，人類基因編輯這一技術(shù)利器不能“為所欲為”，必須“按規(guī)矩行事”，嚴(yán)格遵守相關(guān)原則和標(biāo)準(zhǔn)。

　　對(duì)于體細(xì)胞基因編輯，報(bào)告提出4條原則：利用現(xiàn)有的監(jiān)管體系來管理人類體細(xì)胞基因編輯研究和應(yīng)用，限制其臨床試驗(yàn)與治療在疾病與殘疾的診療與預(yù)防范圍內(nèi)，從其應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)和益處來評(píng)價(jià)安全性與有效性，在應(yīng)用前需要廣泛征求大眾意見。

　　報(bào)告還提出，各國可以參照本研究的成果與建議，結(jié)合自身國情及現(xiàn)有法律，來制定人類基因編輯的管理?xiàng)l例，甚至立法。黃志偉說：“技術(shù)本身的前景非常好，下一步相關(guān)的法律和制度也要跟上，保證在一定的框架內(nèi)讓基因編輯更好地服務(wù)于我們。”

　　“基因編輯技術(shù)如果使用不當(dāng)，的確有可能造成一定的風(fēng)險(xiǎn)?！蔽何膭俦硎荆暗菑牧硪环矫鎭砜?，正因?yàn)槿绱耍艖?yīng)該更多地去了解并掌握這項(xiàng)技術(shù)——我們對(duì)它的了解越多、越充分，才有更大的機(jī)會(huì)將它引導(dǎo)到正確的方向上來。”