盡管在治療其他癌癥方面醫(yī)學(xué)界取得了巨大的進展，但是肺癌的死亡率至今仍舊居高不下。因此，在過去的幾十年里，學(xué)術(shù)研究人員和制藥企業(yè)對肺癌，尤其是在許多有害的基因突變導(dǎo)致的肺癌發(fā)病方面，進行了更加深入的研究。

　　在肺癌患者中，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，常見的有鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌。在過去10年里，對肺癌多種亞型的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究中取得的最大進展之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者除了在組織學(xué)水平上有差異外，還與基因突變有關(guān)。這就意味著臨床診斷肺癌時，不僅需要參考疾病的典型癥狀，還要考慮到患者的基因突變類型。

　　多種基因突變引起了不同的肺癌亞型發(fā)生，其中，具有高度致癌性的吸煙是罪魁禍?zhǔn)�，吸煙可�?dǎo)致多種不同肺臟細(xì)胞正常功能的改變，從而引起嚴(yán)重的突變。英國桑格研究院（SangerInstitute）的研究者發(fā)現(xiàn)，人每吸15支香煙，將會導(dǎo)致一個新的基因突變。

　　阿斯利康腫瘤部負(fù)責(zé)人AlanBarge表示：“就分子異常來源而言，肺癌至少有30~40種不同生物學(xué)上的發(fā)病原因�！�肺癌是單一的疾病，需要同一種治療藥物’的觀念已經(jīng)過時了。”

　　英國倫敦帝國學(xué)院(ImperialCollegeLondon)腫瘤專家SanjayPopat博士稱：“現(xiàn)在肺癌的病理學(xué)研究為腫瘤專家重新認(rèn)識肺癌打開了一扇窗戶。”

　　化療是快速殺死肺癌細(xì)胞的最好工具，但不幸的是，幾乎所有的化療藥物都會損害健康的細(xì)胞，而且化療藥物毒性較大，許多類型的肺癌對化療藥物反應(yīng)都很有限，因此，開發(fā)更為先進的針對藥理學(xué)的治療藥物尤為必要。

　　肺癌存在多種亞型

　　易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生長因子受體（EGFR）檢測陽性的NSCLC患者，是目前最先進的肺癌治療藥物之一，不過其療效難如預(yù)期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究發(fā)現(xiàn)其在延長肺癌患者生存時間方面并不優(yōu)于安慰劑，不得不在部分市場撤市。不過研究顯示，非吸煙的NSCLC患者卻對易瑞沙治療有反應(yīng)。

　　越來越多的證據(jù)顯示，易瑞沙對亞洲族群、女性、非吸煙的患者具有更好的療效。越符合上述條件，療效就越好。

　　2002年，當(dāng)一名美國晚期肺癌女性患者對易瑞沙治療有反應(yīng)時，AlanBarge引用了這個例子稱：“她的腦轉(zhuǎn)移消失，并且沒有發(fā)病，這一現(xiàn)象引起了科學(xué)家們對腫瘤分子病理學(xué)的極大興趣，令他們吃驚的是，治療過程中發(fā)生了突變特殊的、激活的級聯(lián)反應(yīng)�！�

　　這些突變來自酶的特殊結(jié)合位點，激活了腫瘤發(fā)生的EGFR通路，通過分子信號途徑使細(xì)胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通過抑制EGFR，進而封閉了有助于腫瘤生長的信號通路。

　　另一種類似的藥物是特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼）。特羅凱也是靶向作用于EGFR，聯(lián)合化療可以使患者的無進展生存期延長3.3個月。包括易瑞沙和特羅凱在內(nèi)的這些藥物的最明顯優(yōu)勢就是副作用較小。

　　基因突變致療效難測

　　三種新藥研發(fā)前景樂觀

　　EGFR陽性的肺癌患者在西方國家僅占大約10%，亞洲國家為30%，這就意味著易瑞沙僅對肺癌的這一亞型具有治療作用。而且科學(xué)家們現(xiàn)在知道的突變也僅為一部分，對其他不知道的突變引起的肺癌如何治療還是未知數(shù)。不僅如此，許多腫瘤患者在接受易瑞沙和特羅凱治療后發(fā)生了耐藥，而且出現(xiàn)了新的分子異�，F(xiàn)象。

　　因此，新藥開發(fā)就要彌補上述藥物的不足。勃林格殷格翰最近開發(fā)了新一代治療藥物阿法替尼（afatinib），其對易瑞沙和特羅凱發(fā)生耐藥的受體具有活性作用。

　　不過對于大多數(shù)NSCLC患者來說，最大的難題就是他們沒有EFGR突變，而是其他的突變類型。許多制藥和生物技術(shù)公司都在尋找其他與癌癥有關(guān)的重要基因序列(即“癌基因”)的靶點。

　　輝瑞目前正在開發(fā)靶向作用于人間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的藥物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用藥2個月后腫瘤縮小。不過NSCLC患者中只有1%~6%屬于ALK突變型，而且crizotinib需與附帶診斷測試產(chǎn)品聯(lián)合使用來觀察療效。相信隨著越來越多的人群進行基因測試，crizotinib的適應(yīng)患者數(shù)量也會隨之增加。

　　crizotinib雖然針對的肺癌患者群相對較小，不過這正說明了未來肺癌藥物開發(fā)的趨勢，針對各種非小細(xì)胞肺癌亞型患者的靶向個體化藥物越來越受到研發(fā)者的青睞。

　　雖然現(xiàn)在的靶向藥物還不多，不過腫瘤專家都堅信，未來10年將會開發(fā)出更多的肺癌靶向藥物，肺癌患者的治療選擇也就會更多。而人類基因組計劃也將會揭示更多的基因，從而為療效更好的靶向藥物開發(fā)服務(wù)。

　　針對特殊基因突變的靶向治療藥物必須與相配套的附帶診斷同時應(yīng)用，否則沒有靶向基因的患者對于盲目的治療可能并無反應(yīng)。

　　2010年7月，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)批準(zhǔn)了易瑞沙及其附帶診斷測試試劑盒，這是其繼批準(zhǔn)乳腺癌藥物赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)之后批準(zhǔn)的又一個個體化用藥項目。

　　AlanBarge稱：“如果沒有尋找到應(yīng)該檢測的分子靶點，那么就很難對肺癌進行診斷。而當(dāng)局慣用的辦法是，如果一種新藥被證明有效，就可以批準(zhǔn)。事實上這樣做并不恰當(dāng)，這些藥物可能對其他一些肺癌患者沒有療效�！�

　　然而，由于發(fā)現(xiàn)癌基因的艱難性和緩慢性，開發(fā)一種療效不錯而又可以治療各種亞型肺癌的藥物十分困難。正如SanjayPopat博士所言：“我從來都不相信有那么一種靈丹妙藥可以治療各種亞型的肺癌。針對各種肺癌亞型開發(fā)出相應(yīng)的藥物才是制藥企業(yè)今后正確的選擇。當(dāng)然，首先是我們可以對各種亞型的肺癌進行明確的診斷�！�

　　在非小細(xì)胞肺癌藥物研究中，也有許多失敗的晚期階段產(chǎn)品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙東的癌癥疫苗，都在2010年因安全問題終止研究。

　　輝瑞的非小細(xì)胞肺癌候選藥物figitumumab也在2010年11月晚期階段試驗中遭遇失敗，諾華和Antisoma的極具希望的新藥ASA404的研發(fā)，也因兩次未達(dá)到主要終點而拖延。

　　檢測難導(dǎo)致藥物研發(fā)難

　　早期篩查獲益最大

　　如果全球的每一個人都不吸煙，那么我們的下一代發(fā)生NSCLC的幾率將會下降90%。當(dāng)然這并不現(xiàn)實，我們要呼吁人們少吸煙甚至戒煙，同時還要讓吸煙者意識到NSCLC的癥狀，進行早期診斷，并從目前有限的治療中獲得最大的益處。

　　不過肺癌的早期診斷還有很大的難度，往往是患者在醫(yī)生時才發(fā)現(xiàn)患有肺癌，或已出現(xiàn)明顯的NSCLC癥狀甚至已經(jīng)到了晚期。那么是否意味著40歲以上的吸煙者需要主動到醫(yī)院進行肺癌癥狀的篩查呢？SanjayPopat博士表示：“這個問題早已被提起，而且一直在進行年齡較大吸煙者的肺癌癥狀篩查試驗，不過因假陽性問題導(dǎo)致需要更進一步的研究。肺癌癥狀篩查意味著患者需要進行活組織檢查或者支氣管鏡檢查，如果患者檢查后沒有發(fā)現(xiàn)肺癌，那么患者就等于白做了一次肺臟穿刺�！�

　　NSCLC分為Ⅰ期(早期階段)到Ⅳ期（晚期階段）四個階段。SanjayPopat博士表示，各個階段的存活率相對都很差，早期的篩查和對公眾進行健康的宣傳教育對肺癌預(yù)防至關(guān)重要。

　　但這一觀念正被挑戰(zhàn)。最近的研究顯示，重度吸煙者對肺癌的篩查更敏感。2010年12月發(fā)表的一項研究表明，通過三維X線觀測患有早期腫瘤10年多的吸煙者中，習(xí)慣性吸煙者的死亡率明顯偏低。這些結(jié)果與2010年11月份發(fā)表的更大規(guī)模的研究一致——與常規(guī)的胸部X線篩查相比，對現(xiàn)在和以前53000名重度吸煙者進行CT掃描檢查，可使死亡率降低20%。這些研究結(jié)果引起了醫(yī)療保健者和慈善機構(gòu)的極大擔(dān)憂，這有可能會鼓勵人們繼續(xù)吸煙，因為吸煙者認(rèn)為如果他們患有肺癌就會被檢測出，如果沒有患肺癌，就可以繼續(xù)吸煙了。

　　毋庸置疑，今后，醫(yī)學(xué)和科學(xué)對NSCLC的研究將會為更多的患者提供幫助。不過，攻克肺癌是一場艱難的戰(zhàn)爭，吸煙者也不要寄希望于短時間內(nèi)治愈肺癌的新藥出現(xiàn)，對抗肺癌的最佳方式就是更好的保護自己，降低發(fā)生肺癌的風(fēng)險。

　　相關(guān)鏈接

　　NSCLC治療研究現(xiàn)狀

　　1.酪氨酸激酶抑制劑

　　肺癌治療藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。酪氨酸激酶是一組酶系，猶如細(xì)胞上的信號開關(guān)，不過癌癥細(xì)胞中酪氨酸激酶的作用機制頻繁失控，因此制藥公司都在尋找靶向作用于酪氨酸激酶的藥物，從而阻止癌癥的發(fā)生。

　　腫瘤細(xì)胞需要營養(yǎng)才能夠生長，否則很難長到周長2毫米（即200~300個細(xì)胞大小）。為了生長得更大，固體瘤通過向周圍的血管傳遞酪氨酸激酶，進而形成自身的血管自我供應(yīng)血液。正常情況下，非癌性細(xì)胞并不會這樣，只有當(dāng)細(xì)胞發(fā)生基因突變才會如此。在NSCLC中，這些突變引起血管EGFR和堿性磷酸酶ALK等生成，目前的藥物以及開發(fā)的新藥主要就是靶向作用于酪氨酸激酶受體。

　　許多成功的NSCLC藥物都是利用了這一機制，使患者的無進展生存期延長。然而由于TKIs明顯的局限性，一些研究者正在尋找針對肺癌細(xì)胞的新藥物，如癌癥疫苗和干細(xì)胞治療等。

　　2.癌癥疫苗

　　治療性疫苗代表著一種與以前的治療藥物不同的腫瘤治療全新方法。

　　法國生物技術(shù)公司Transgene正在準(zhǔn)備把其肺癌疫苗TG4010推向市場。TG4010聯(lián)合化療藥物用于MUC1陽性的晚期NSCLC患者。TG4010是一種采用Transgene公司的基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，以牛痘病毒為載體，表達(dá)MUC1抗原和人類白介素-2的基因重組疫苗，注射此種疫苗后可以引發(fā)機體自身內(nèi)生性以及獲得性的免疫反應(yīng)。由于MUC1是一種癌胚抗原，因此TG4010可以靶向作用于MUC1，獲得免疫反應(yīng)攻擊腫瘤。據(jù)悉，60%的接種該疫苗者可以表達(dá)MUC1，因此對大多數(shù)患者都很有效。

　　癌癥疫苗是一個全新的領(lǐng)域，截至目前，獲批的癌癥疫苗非常少。不過，肺癌疫苗代表著NSCLC治療的新思路，對患者來說也將多一個治療選擇。而且肺癌疫苗在與手術(shù)、放療、化療以及目前的靶向癌癥治療藥物聯(lián)合使用時具有獨特的優(yōu)勢。

　　3.干細(xì)胞治療

　　肺癌研究的另一個邊緣領(lǐng)域是干細(xì)胞治療。OncoMed制藥和葛蘭素史克聯(lián)合開發(fā)的一種干細(xì)胞藥物OMP-59R5，目前正在進行臨床試驗，有望成為肺癌治療的新星。今年1月份，OMP-59R5對晚期實體瘤患者的Ⅰ期研究顯示，其可以降低多種腫瘤起始細(xì)胞生成的頻率。

　　癌癥干細(xì)胞是腫瘤中小型的、分化能力極強的亞類細(xì)胞，可進行自我更新和分化，從而引起腫瘤發(fā)生(包括生長、循環(huán)和代謝)。癌癥干細(xì)胞有時候也稱腫瘤起始細(xì)胞，最早由OncoMed公司的科學(xué)家在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，進而在多種類型的實體瘤（包括頭頸部癌癥、肺癌、前列腺癌和胰腺癌）中得以證實。癌癥干細(xì)胞對標(biāo)準(zhǔn)的化療和放療具有抵抗性，因此需要繼續(xù)開發(fā)出針對這種類型癌癥的新藥物。在肺癌中，新的藥物需要聚焦到細(xì)胞內(nèi)部從而阻止其生長，而不是針對細(xì)胞外的蛋白。

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