編者按：又到歲末，又是一個(gè)回顧過(guò)去、迎接新年的時(shí)刻。今天,我們要討論的是被人們喻為21世紀(jì)的“鉆石產(chǎn)業(yè)”--生物制藥。近年來(lái)，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了傳統(tǒng)制藥業(yè)，我國(guó)在基因治療、基因重組疫苗等領(lǐng)域已經(jīng)走在前列。然而，在此我們并不是要為生物制藥產(chǎn)業(yè)的突飛猛進(jìn)高歌一曲，而是要通過(guò)專(zhuān)業(yè)人士的客觀分析，對(duì)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)中存在的若干問(wèn)題“揭短”。“知不足而奮進(jìn)，彌差距惟自強(qiáng)”。相信通過(guò)以下客觀分析，有助于關(guān)注我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的專(zhuān)業(yè)人士和廣大讀者更加清晰地認(rèn)識(shí)我國(guó)與生物制藥強(qiáng)國(guó)之間存在的差距，明確限制我國(guó)生物制藥發(fā)展最主要的“瓶頸”，進(jìn)而對(duì)樹(shù)立科學(xué)發(fā)展生物制藥產(chǎn)業(yè)的思路，推進(jìn)生物制藥產(chǎn)業(yè)核心技術(shù)的自主創(chuàng)新，產(chǎn)生積極的作用。

　　發(fā)展雖快實(shí)力仍弱

　　我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)處于成長(zhǎng)初期

　　2005年和2006年《中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告》顯示，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過(guò)了近20年的發(fā)展，目前已有生物制藥企業(yè)400余家，近兩年生物技術(shù)藥物的年銷(xiāo)售收入在240多億元人民幣以上（其中包括一部分體外診斷試劑盒的銷(xiāo)售額）。綜觀我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)在這些年來(lái)取得的成績(jī)與存在的問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下方面：

　　生物制藥起步不晚

　　我國(guó)在20世紀(jì)80年代中期就已經(jīng)著手研制白介素-2（IL-2）、干擾素-α（INF-α），粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（E鄄PO）、生長(zhǎng)激素（GH）等生物技術(shù)藥物。這幾種生物制品在20世紀(jì)90年代中期獲準(zhǔn)上市，稍微落后于美國(guó)，幾乎與歐洲同步。

　　原核制藥水平不低

　　我國(guó)在用大腸桿菌等原核表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)生物技術(shù)藥物方面有著比較完善的研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)，從基因重組技術(shù)、大規(guī)模發(fā)酵技術(shù)到規(guī)�；�蛋白質(zhì)制備技術(shù)，以及生物制品質(zhì)量控制和藥物評(píng)價(jià)等方面，與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，并沒(méi)有太大的差距。事實(shí)上，美國(guó)等國(guó)家用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的主要生物技術(shù)藥物，如IL-2、INF-α、G-CSF、GH、重組胰島素等，在我國(guó)都已大規(guī)模生產(chǎn)和用于臨床治療，有些用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品，如基因重組人表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、重組鏈激酶（rSK）、重組血管內(nèi)皮抑素等，都是在美國(guó)仍未獲準(zhǔn)上市而在我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。

　　某些領(lǐng)域有所突破

　　我國(guó)在基因治療、細(xì)菌性基因重組疫苗等研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)走在前列。2004年我國(guó)批準(zhǔn)了全球第一個(gè)基因治療藥物--重組人p53腺病毒注射液，這標(biāo)志著一直處于研究開(kāi)發(fā)炙手可熱、臨床應(yīng)用低迷和困惑狀態(tài)的基因治療正式“登堂入室”，成為一種全新的服務(wù)人類(lèi)健康的治療方法。2005年，我國(guó)還批準(zhǔn)了第二種基因治療產(chǎn)品--重組人5型腺病毒注射液（H101），其用于頭頸部腫瘤治療。此外，我國(guó)自主研發(fā)的基因工程痢疾疫苗和霍亂疫苗，也是全球同種產(chǎn)品中最早批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。截至2006年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）共批準(zhǔn)了35種重組蛋白、治療性抗體或基因治療產(chǎn)品上市。

　　生物制藥所占比重不高

　　然而，目前我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)在整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)中所占的比重還不高，約為7.36%，而全球生物制藥業(yè)（只包括用于體內(nèi)治療的基因工程和抗體工程產(chǎn)品）的銷(xiāo)售額已占整個(gè)制藥行業(yè)銷(xiāo)售額的10%。并且我國(guó)生物制藥企業(yè)規(guī)模較小，實(shí)力偏弱。雖然我國(guó)的生物制藥公司已超過(guò)400家，但大部分為研發(fā)型公司，產(chǎn)值過(guò)億元的生物制藥企業(yè)僅有幾家。

　　產(chǎn)品沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)

　　歐美發(fā)達(dá)國(guó)家制藥業(yè)50%以上的銷(xiāo)售收入來(lái)自所謂的年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的“重磅炸彈”藥物，而僅生物制藥領(lǐng)域就有22個(gè)“重磅炸彈”。如果以年銷(xiāo)售額超過(guò)10億元人民幣作為衡量我國(guó)藥物“重磅炸彈”的標(biāo)準(zhǔn)，那么到目前為止，我國(guó)只有天津天士力集團(tuán)生產(chǎn)的中藥復(fù)方丹參滴丸達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。由此可見(jiàn)，我國(guó)整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)力偏弱，產(chǎn)品小而散，而生物制藥產(chǎn)業(yè)更是沒(méi)有一個(gè)在技術(shù)和市場(chǎng)上有明顯優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，十幾年前開(kāi)發(fā)的INF-α、IL-2、G-CSF、EPO等仍然是我國(guó)生物技術(shù)藥物中銷(xiāo)售額最高的主要品種。由于普遍缺乏核心技術(shù)，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)還處于低水平重復(fù)建設(shè)階段。

　　為何我國(guó)生物制藥與歐美的差距在拉大--

　　研發(fā)走向與國(guó)際“主流”漸行漸遠(yuǎn)

　　近年來(lái)，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)與歐美相比，差距不是越來(lái)越小，而是拉得更大了！分析目前國(guó)內(nèi)外生物技術(shù)藥物的研發(fā)現(xiàn)狀不難發(fā)現(xiàn)，我國(guó)并沒(méi)有抓住國(guó)際生物制藥的“主流”，甚至與“主流”有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這也在一定程度上反映了我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)走向，因此非常令人擔(dān)憂(yōu)。

　　我國(guó)生物制藥研發(fā)偏離“主流”

　　目前，歐美國(guó)家哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占60%～70%，市場(chǎng)份額占65%～70%以上，并且這個(gè)比例在迅速擴(kuò)大。2004年全球銷(xiāo)售額最高的10個(gè)生物技術(shù)藥物中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占8個(gè)。而我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中只有促紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EPO)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)的乙肝疫苗、p53重組腺病毒注射液、抗EGFR人源化單抗等為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品。它們?cè)谖覈?guó)生物制藥市場(chǎng)所占份額小于10%，處于非常次要的地位。而且，在在研產(chǎn)品中只有尿激酶原、凝血因子（還處于臨床前研究）和幾個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品為CHO表達(dá)的產(chǎn)品，與歐美的以CHO細(xì)胞為代表的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)形成了鮮明對(duì)比。

　　中和某些細(xì)胞因子的拮抗劑由于副作用小、療效好等突出優(yōu)點(diǎn)，成為歐美國(guó)家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。例如，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了3種中和TNF-α的抗體類(lèi)藥物，嵌合抗體英利昔單抗（Infliximab，商品名Remicade）、受體-Fc融合蛋白依那西普(Etanercept，商品名Enbrel）和人源抗體阿達(dá)木單抗(Adalimumab，商品名Humira），前兩種產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額均超過(guò)20億美元，還有多種TNF-α拮抗劑處于臨床試驗(yàn)中。而我國(guó)拮抗劑類(lèi)藥物的研究開(kāi)發(fā)非常有限，以大腸桿菌表達(dá)的細(xì)胞因子類(lèi)產(chǎn)品卻轟轟烈烈。這種過(guò)多重復(fù)研發(fā)低分子量、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的表達(dá)和生產(chǎn)的做法，嚴(yán)重背離了生物制藥發(fā)展的主流，將對(duì)我國(guó)生物制藥的未來(lái)帶來(lái)危害。

　　基因重組治療性抗體（包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅猛的一類(lèi)產(chǎn)品。近年來(lái)，國(guó)外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，而鼠源抗體的市場(chǎng)份額不到2%。由于鼠源抗體在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開(kāi)發(fā)陷入低潮。在鼠源抗體人源化技術(shù)出現(xiàn)之后，治療性抗體的研究與開(kāi)發(fā)開(kāi)始飛速發(fā)展。2004年，英利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗的年銷(xiāo)售額都超過(guò)20億美元。目前抗體類(lèi)藥物的銷(xiāo)售總額已超過(guò)150億美元。預(yù)計(jì)到2008年，抗體類(lèi)藥物的年銷(xiāo)售額將達(dá)到200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/3。然而，20世紀(jì)90年代我國(guó)主要發(fā)展抗體片段或鼠源抗體作為治療性抗體的思路，影響和干擾了治療性抗體的研發(fā)，至今我國(guó)還沒(méi)有一個(gè)完全自主研發(fā)的人源化基因工程抗體藥物上市。

　　“避重就輕”導(dǎo)致技術(shù)滯后

　　目前，我國(guó)不僅基因重組治療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)嚴(yán)重落后于歐美，而且大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)層面，即便是鼠源單抗，還是通過(guò)小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的方法生產(chǎn)。這是造成我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)與國(guó)際發(fā)展差距拉大的主要原因之一。

　　由于大腸桿菌發(fā)酵技術(shù)以及產(chǎn)物純化技術(shù)都是相對(duì)簡(jiǎn)單的生物制藥生產(chǎn)技術(shù)，容易掌握，這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)，而生產(chǎn)工藝專(zhuān)利幾乎對(duì)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)沒(méi)有限制作用，因此我國(guó)現(xiàn)有不少大腸桿菌表達(dá)的干擾素、白介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等生長(zhǎng)因子的生產(chǎn)企業(yè)，而他們的生產(chǎn)規(guī)模均在幾十克/年水平（即實(shí)驗(yàn)室規(guī)模）。然而，用動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的技術(shù)門(mén)檻高的生物技術(shù)藥物，在國(guó)內(nèi)則極少有問(wèn)津者。我國(guó)生物制藥領(lǐng)域的這種浮躁作風(fēng)使有限的資源不能被分配到真正有發(fā)展、代表生物制藥“主流”的以哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)上。即使我國(guó)批準(zhǔn)上市的幾個(gè)動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品，如EPO和乙肝疫苗，其生產(chǎn)也還處于初級(jí)狀態(tài)，一些廠家甚至還是用轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)生產(chǎn)。我國(guó)有20多家EPO生產(chǎn)商，但沒(méi)有一家年生產(chǎn)能力達(dá)到100克/年這種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的產(chǎn)量。微克級(jí)劑量藥物的開(kāi)發(fā)尚困難重重，劑量在克級(jí)/人的抗體類(lèi)藥物更無(wú)從談起。

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